rheumatische Arthritis

 Die therapeutische Wirksamkeit von infundiertem molekularem Wasserstoff in einer Salzlösung auf der rheumatoiden Arthritis:

 

Eine randomisierte, Doppelblind -Placebo-kontrollierte Pilotstudie ☆

 

Toru Ishibashia,Bunpei Satob,Shinji Shibataa,Takaaki Sakaic,Yuichi Harad,Yuji Naritomia,Samon Koyanagic,Hiroshi Harad,Tetsuhiko Nagaoe,

 

 

Resultate

   

1. Die intravenöse Infusion von H2-Kochsalzlösung reduziert die Aktivitäten der rheumatoiden Astritis (RA)

   

2.Serum IL-6, MMP-3 Serum und Urin-8-OHdG wurde verringert aufgrund der H2-Kochsalzlösungsinfusion

 

    3. Die Infusion von H2-Kochsalzlösung mit einer 5 Tages Dauer war wirksam nach 3 Wochen einer Auswaschphase.

 

 

Kurzfassung / allgemein

 

 

Das Ziel dieser Studie war es, die Sicherheit und Wirksamkeit von H2-Kochsalzinfusion zur Behandlung von rheumatoider Arthritis (RA) zu demonstrieren.

  

Wir führten eine randomisierte, doppelblind -Placebo-kontrollierte Untersuchung mittels einer Infusion von 1 ppm H2 gelöster Salzlösung (H2-Salzlösung)bei 24 RA-Patienten. Die Patienten wurden 1: 1 randomisiert und erhielten 500 ml entweder H2-Kochsalzlösung oder Kochsalzlösung-Placebo, welches tropfenweise intravenös infundiert wurde täglich für 5 Tage.

 

 

 Die Krankheitsaktivität, bewertet in 28 Gelenken (DAS28), wurde zu Beginn der Studie und sofort nach der Infusion gemessen als auch nach 4 Wochen.

   

Therapeutische Wirkung von H2-Kochsalzlösung auf Gelenkentzündung wurden durch Messung der Serum Biomarker für RA, Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF & agr;), Interleukin-6 (IL-6), Matrix-Metalloproteinase-3 (MMP-3) die renale 8- hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) veranschlagt.

 

 

In der H2-infundiert Gruppe verringerte sich die durchschnittliche DAS28 von 5,18 (± 1,16) auf 4,02 (±1,25) sofort nach der Infusionund erreichte 3,74 (±1,22) nach 4 Wochen. Keine signifikante Abnahme in der DAS28 wurde in der Placebo-Gruppe während der Studie beobachtet.Der IL-6-Spiegel hat isch in der H2-Gruppe signifikant verringert und nach 4 Wochen in der Placebo-Gruppe erhöht. Der TNFa Spiegel veränderte sich nicht wesentlich in der H2 oder Placebo-Gruppe nach 4 Wochen nach der Infusion im Vergleich zu den Ausgangswerten. Das relative Verhältnis von 8-OHdG in der H2-Gruppeist auch um 4,7% deutlich zurückgegangen. Nach 4 Wochen wurde MMP3 um 19,2% (± 24,6%) in der H2-Gruppe signifikant reduziert, und um 16,9% (± 50,2%) in der Placebo die RA Krankheitsaktivität

 

 

Einführung:

 

 

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische entzündliche Erkrankung, die etwa 1% der Bevölkerung betrifft. RA wird durch irreversible Gelenkschäden begleitet durch die Zerstörung von Knochen und Knorpel charakterisiert. Darüber hinaus schädigt die oft mit RA assoziierte chronische Entzündung die Haut, Unterhaut und der Lunge. Außerdem fördert die entzündliche Reaktionen im arteriellen Endothel, die unabhängig von Atherosklerose Risiko auftreten, endothelialer Dysfunktion und erhöht das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wodurch die Verminderung der Lebensqualitätfolgt als auch eine Verkürzung der Lebenszeit [1] und [2]. Obwohl die Ätiologie unbekannt ist, ist RA sicherlich mit Autoimmunerkrankungen verbunden deren Pathogenese gut untersucht wurde.

 

 

Auto-reaktive T-Zellen, die in das Synovialgewebe infiltrieren fördern die Immunabwegr und dies führt zu Überpoduktion von proinflammatorischen Cytokinen, wie Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF & agr;) und Interleukin-6 (IL-6). Somit basiert die frühe RA Therapie auf aggressive biologische Modifikation der Krankheit durch die Kontrolle der synoviale T-Zellen und / oder durch Unterdrücken des Levels von Zytokinen, die mit der Krankheit in Verbindung gebracht werden [3] und [4]. Zusätzlich zu diesen immunogenen Faktoren sind reaktive Sauerstoffspezies (ROS) wichtige therapeutische Ziele, da sie den Zytokin-vermittelten Entzündungskaskaden vorgeschaltet sind. Die Aktivierung von Nuclear factor (NF) -κB durch überschüssige ROS-Produktion führt zu einer erhöhten Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen, wodurch eine positive Rückkopplungsschleife und eine Förderung der nachhaltigen RA Entzündung geschaffen wird [5]. Hydroxylradikale ( eine bestimmte ROS Spezies), sind schädlich wegen ihrer schnellen und wahllosen Reaktivität und spielen eine gewisse Rolle in der Pathogenese der RA [6], [7] und [8]. Daher wird erwartet, dass die klinisch wirksamen Rdikalfänger, die ROS, einschließlich Hydroxyl-Radikale durch Überschuss an physiologischen oder biologischne Anforderungen entfernen können, als therapeutischen Wirkstoffe herausstellt

 

 

Aufgrund ihrer extrem hohen Reaktivität reagieren Hydroxylradikale mit molekularem Wasserstoff (H2) durch Übertragung eines Elektrons [9] und [10]. Auf der anderen Seite, wurde H2 , bevor er als medizinisches Gas erkannt wurde, lange verwendet worden, um Dekompressionsgas Embolien zu verhindern, die durch die Bildung von N2 Blasen beim Tiefseetauchen verursacht wurden. Daher ist die Sicherheit von H2 bereits früher festgestellt [11], [12] und [13]. Im Gegensatz zu allgemeinen Medikamenten sind keine schädlichen Auswirkungen von H2 beobachtet worden, selbst bei hohen Konzentrationen.

 

 

Die mögliche Rolle von H2 als ROS Fänger wurde zuerst von Gharib et al. mit einem Maus-Modell mittels einer bilharziosen Infektion bei induziertet chronischen Leberentzündung entdeckt[9]. Dann wurde das therapeutische Potential von H 2 -Gas und H2 angereicherte Wasser wurde in einem Rattenmodell der Reperfusionsverletzung gezeigt [14]. In dieser früheren Studie wurde gezeigt, dass H2 Peroxynitrit sowie Hydroxylradikale in kultivierten Zellen und in zellfreien Experimenten abfängt. Seitdem sind zahlreiche Studien über das therapeutische Potenzial von H2 gegen verschiedene Krankheiten, bezogen auf ROS veröffentlicht worden [10] und [15]. Vor kurzem wurde berichtet, dass H2 für die Behandlung von RA ein hohes therapeutisches Potential hat [16]. In dieser Studie tranken RA-Patienten 500 ml Wasser für 8 Wochen , das täglich etwa 5 ppm H2 ( H2 angereichteres Wasser) . Oxidativer Stress wurde effektiv reduziert und RA Krankheitsaktivität wurde deutlich verbessert. Das H2, das aus dem Wasser absorbiert wurde, war wirksam, um herkömmlichen RA-Therapie zu ergänzen, insbesondere bei Patienten in frühen Stadien der Krankheitsprogression oder bei Patienten die negativ bei Antikörper gegen zyklische citrullinierte Peptide (ACPA) reagierten. Allerdings ist es derzeit noch nicht klar, wie man effektiv die Gelenke mit Synovitis oder die zirkulierenden immunbezogenen Zellen, die für die chronische Entzündung der RA verantwortlich sind, mit H2 in Verbindung bringt. Darüber hinaus ist es nicht bekannt, ob die Aufnahme von hohen H2 Wasser, wobei H2 passiv durch den Magen diffundiert, die wirksamste Methode zur Verabreichung von H2 ist.

 

 

Zusätzliche Verfahren zur H2 Aufnahme sollte untersucht werden, vor allem, da sie das Potenzial haben, eine schnelle, leistungsfähige und sichere entzündungshemmende therapeutische Strategie zu sein. Eine der Methoden für H2 Verabreichung ist die Tropfeninfusion von H2-gelösten Salzlösung (H2-Kochsalzlösung). Das Ziel dieser Studie war es, das therapeutische Potenzial und die Sicherheit der H2-Kochsalzlösung für die Behandlung von RA zu demonstrieren.

 

 

 

2. Materialien und Methoden

 

 

Im Hinblick auf die Sicherheit der Studie wurden 20 gesunde Probanden 1: 1 auf die H2 Gruppe randomisiert (Durchschnittsalter : 53,9 Jahre [von 28 bis 84]) oder Placebo-Gruppe (Durchschnittsalter : 51,8 Jahre [von 25 bis 93]) . Sie wurden mit 500 ml Salzlösung infundiert mit oder ohne H2 jeden Tag für 3 Tage. Alle Bedingungen für die Lösungszubereitungen waren die gleichen wie bei der RA-Studie. Die Einflüsse von H2-Kochsalzlösung auf die gesunden Probanden wurden durch allgemeine Symptome oder Beschwerden bestimmt, Blutproben wurden zu Beginn der Studie und 1 Woche nach Studienbeginn entnommen.

 

 

2.3. Statistische Analysen

 

 Die Daten sind als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt. Die Analyse der Varianz wurde als Vergleich zu Änderungen der Variablen zwischen dem H2-Kochsalzlösung und Kochsalzlösung-Placebo-Gruppen verwendet. Die DAS28-Ergebnisse wurden zu Beginn der Studie, unmittelbar nach der Infusion, und nach 4 Wochen nach der Infusion analysiert. Die Signifikanz der Unterschiede der Variablen (IL-6, TNFa, MMP3 und CRP-Werte) wurden unmittelbar nach der Infusion oder nach 4 Wochen ab Beginn als Verhältnis des Wertes an jedem Punkt bezogen auf den Ausgangswert ermittelt. Die statistische Signifikanz wurde bei p <0,05 festgelegt. Alle Analysen wurden mit SAS v9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) durchgeführt.

 

  

3. Ergebnisse

 3.1. Patientencharakteristika

 

 

Alle Daten aus den 20 gesunden Probanden waren innerhalb der Standard-Werte und keine Patienten weder in der H2 noch aus der Placebo-Gruppe wurden durch schädliche Auswirkungen oder Änderungen der allgemeinen Bedingungen , einschließlich Hitzewallungen, Übelkeit, Bradykardie, Tachykardie, Hyper- oder Hypotonie, bleich , Schwindel, Durchfall, Schmerzen und allgemeines Unwohlsein.

 

 

 

 

Keine akuten Infusionsreaktionen oder allergischen Reaktionen, die bei Entzündungserkrankungen die durch RA abdeckt werden können, erschwerten diese Studie.

 

Beiträge der Autoren

 

T. Ishibashi entwickelte die Untersuchung und analysierte alle Daten. Darüber hinaus hat er formuliert und die Hypthese und Schlussfolgerungen abgeleitet . B. Sato hat das Instrument für die Vorbereitung der H2-Kochsalzlösung zur Verfügung gestellt, . S. Shibata half bei der Datenerhebung . T. Sakai führte die statistischen Analysen durch. Y. Hara, Y. Naritomi, S. Koyanagi und H. Hara unterstützte diese Studie durch die Zur Verfügungsstellung der Räumlichkeiten, die Erhebung von Daten und die Beratung. T. Nagao hat dazu beigetragen, diese Studie zu entwickeln und gab Ratschläge zu vielen Aspekten.

  

Anerkennungen:

 Wir danken M. Kuchiish und M. Konomi für ihre technische Unterstützung. Wir danken R. Kurokawa, S. Hirano, T. Seo, M. Nagao, K. Kiyota und K. Fukuoka für ihre hervorragende Beratung über die Erstellung und Pflege der Elektrolyse Instrumente

 

 

weitere Einzelheiten in der Originalstudie in englisch, nachzulesen hier:

 

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567576914002124

 

 Toru Ishibashi 

Haradoi Hospital, Department of Rheumatology and Orthopaedic Surgery, 6-40-8 Aoba, Higashi-ku, Fukuoka 813-8588, Japan

Corresponding author. Tel./fax: + 81 3 6868 3348.

toruishi@haradoi-hospital.com