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Reviews über H2

Molekularer Wasserstoff: ein vorbeugendes und therapeutisches medizinisches Gas für verschiedene Krankheiten

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Oncotarget. 2017; 8: 102653-102673. https://doi.org/10.18632/oncotarget.21130

 

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Li Ge 1 , Ming Yang 2 , Na-Na Yang 3 , Xin-Xin Yin 2 und Wen-Gang Song 4

1 Abteilung für Histologie und Embryologie, Fakultät für medizinische Grundwissenschaften, Medizinische Universität Taishan, Stadt Tai-an 271000, Provinz Shandong, VR China

2 Abteilung für klinische Medizin, Taishan Medical University, Stadt Tai-an 271000, Provinz Shandong, VR China

3 Schlüssellabor für Atherosklerose an den Universitäten von Shandong, Medizinische Universität Taishan, Institut für Atherosklerose, Medizinische Universität Taishan, Stadt Tai-an 271000, Provinz Shandong, VR China

4 Abteilung für medizinische Immunologie, Fakultät für medizinische Grundwissenschaften, Medizinische Universität Taishan, Stadt Tai-an 271000, Provinz Shandong, VR China

Korrespondenz:

Wen-Gang Song, E-Mail: s.com@163.com

Schlüsselwörter: molekularer Wasserstoff, selektive Antioxidation, gasförmiger Signalmodulator, präventive und therapeutische Anwendungen

Eingegangen am 27. April 2017      Akzeptiert am 26. August 2017      Veröffentlicht am 21. September 2017

ABSTRAKT

Seit der Entdeckung von 2007, dass molekularer Wasserstoff (H 2 ) selektive antioxidative Eigenschaften besitzt, haben mehrere Studien gezeigt, dass H 2 in verschiedenen Tiermodellen und bei Erkrankungen des Menschen positive Auswirkungen hat. In diesem Aufsatz werden die biologischen Wirkungen von 2 und mögliche Wirkmechanismen bei verschiedenen Krankheiten, einschließlich des metabolischen Syndroms, Organverletzungen und Krebs, erörtert beschreibt effektive H 2 -Abgabeansätze; und fasst die jüngsten Fortschritte bei der Anwendung von 2 in der Humanmedizin zusammen. Wir diskutieren auch die verbleibenden Fragen in der H 2 -Therapie und schließen mit einem Aufruf für eine größere Rolle für H 2bei der Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des Menschen, die derzeit weltweit eine große Belastung für die Gesundheit darstellen. Diese Überprüfung spricht für die Unterstützung der Wasserstoffmedizin bei der Prävention und Therapie menschlicher Krankheiten.

EINFÜHRUNG

Oxidativer Stress in der Zelle resultiert aus dem robusten Oxidationspotential überschüssiger reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) [ 1 ]. Akuter oxidativer Stress kann aus verschiedenen Zuständen resultieren, wie z. B. heftiger körperlicher Betätigung, Entzündung, Ischämie und Reperfusionsverletzung (I / R), chirurgischen Blutungen und Gewebetransplantation [ 2 - 4 ]. Chronischer / anhaltender oxidativer Stress hängt eng mit der Pathogenese vieler Lebensstil-bedingter Krankheiten, Alterung und Krebs zusammen [ 5 - 8 ]. Viele klinisch getestete Antioxidantien weisen jedoch hohe Toxizitätsniveaus auf, die ihre Verwendung auf einen engen Bereich therapeutischer Dosierungen beschränken und zu einer ineffektiven Prävention von Erkrankungen im Zusammenhang mit oxidativem Stress führen [ 9]. Daher ist die Identifizierung wirksamer Antioxidantien mit geringen bis keinen Nebenwirkungen für die Behandlung multipler Krankheiten sehr wichtig.

2 ist ein brennbares, farbloses, geruchloses Gas, das unter bestimmten Umständen als Reduktionsmittel wirken kann. Es wurde zuvor in Säugetierzellen als physiologisch inert angesehen und es wurde nicht angenommen, dass es mit aktiven Substraten in biologischen Systemen reagiert. In jüngster Zeit hat sich H 2 als neuartiges medizinisches Gas mit potenziell breiten Anwendungen herausgestellt. Dole et al . berichteten erstmals 1975 über die therapeutischen Wirkungen von H 2 in einem Mausmodell für Plattenepithelkarzinome der Haut [ 10 ]. Danach wurde das Einatmen von Hochdruck-H 2 als Behandlung für eine durch Leberparasiteninfektion induzierte Hepatitis gezeigt [ 11 ]. Im Jahr 2007 entdeckten Ohsawa und Kollegen, dass H 2hat antioxidative Eigenschaften, die das Gehirn vor I / R-Verletzungen und Schlaganfällen schützen, indem sie Hydroxylradikale (• OH) und Peroxynitrit (ONOO - ) selektiv neutralisieren 1 ].

Bisher wurden vorbeugende und therapeutische Wirkungen von 2 in verschiedenen Organen beobachtet, einschließlich Gehirn, Herz, Bauchspeicheldrüse, Lunge und Leber. 2 vermittelt oxidativen Stress und kann entzündungshemmende und apoptotische Wirkungen zeigen [ 12 - 14 ]. 2 bietet nicht nur einen sicheren und wirksamen Mechanismus zur Behandlung von Krankheiten, sondern veranlasst die Forscher auch, die Bedeutung und den Nutzen von medizinischem Gas im menschlichen Körper erneut zu untersuchen. Diese Übersicht fasst die jüngsten Fortschritte auf dem Weg zu möglichen präventiven und therapeutischen Anwendungen von H 2 zusammen und befasst sich mit möglichen zugrunde liegenden molekularen Mechanismen.

POTENZIELLE MECHANISMEN VON H 2 ALS THERAPEUTISCHER MITTEL

Die genauen molekularen Mechanismen der Wirkungen von niedrig dosiertem H 2 bleiben unklar. 2 kann die Signalübertragung über mehrere Wege modulieren, seine primären molekularen Ziele wurden jedoch nicht bestimmt. Die Untersuchung kritisch überlappender Signalmoleküle würde das Kartenübersprechen zwischen kritischen Pfaden unterstützen. Um die biologischen Funktionen von H 2 vollständig zu erklären , müssen seine molekularen Wirkmechanismen geklärt werden. Mögliche Mechanismen werden in Abbildung 1 vorgeschlagen und zusammengefasst .

H2

Abbildung 1: H 2 biologische Wirkungen und mögliche Wirkmechanismen. A ) H 2 hat selektive antioxidative, entzündungshemmende und apoptotische Eigenschaften. Exogene Schäden aufgrund von Faktoren wie Strahlung induzieren eine übermäßige zelluläre ROS-Produktion. 2 dringt in Biomembranen ein und erreicht effektiv Zellkerne. 2 fängt selektiv • OH und ONOO- ab und verhindert so DNA-Schäden. 2 reguliert auch die Expression von proinflammatorischen und entzündlichen Zytokinen wie IL-1β, IL-6, TNF-α, ICAM-1 und HMGB-1 sowie von proapoptotischen Faktoren wie Caspase-3 herunter. Caspase-12, Caspase-8 und Bax. 2reguliert die Expression von anti-apoptotischen Faktoren wie Bcl-2 und Bcl-xL hoch. B ) H 2 moduliert die Signalübertragung innerhalb und zwischen vielen Pfaden. Die genauen Ziele und molekularen Mechanismen von H 2 sind unbekannt. ?: Tritt ein Übersprechen zwischen verschiedenen Signalwegen auf? Wenn ja, wie wird es ausgelöst? Weitere Studien sollten andere Signalwege untersuchen, die an der Abschwächung von 2 -bedingten Krankheiten beteiligt sein können.

Selektive Antioxidation

Die Rolle von H 2 als Antioxidans hat unter vielen vorgeschlagenen biologischen Aktivitäten die größte Aufmerksamkeit auf sich gezogen. 2 ist ein spezifischer Fänger von • OH und ONOO-, die sehr starke Oxidationsmittel sind, die wahllos mit Nukleinsäuren, Lipiden und Proteinen reagieren und zu DNA-Fragmentierung, Lipidperoxidation und Proteininaktivierung führen. Glücklicherweise scheint 2 nicht mit anderen ROS zu reagieren, die in vivo normale physiologische Funktionen haben 1 ].

Die Verabreichung von 2 verringert die Expression verschiedener oxidativer Stressmarker wie Myeloperoxidase, Malondialdehyd, 8-Hydroxy-Desoxyguanosin-8-OHdG, 8-Isoprostaglandin F2a und Thiobarbitursäure-reaktive Substanzen in allen menschlichen Krankheiten und Nagetiermodellen [ 15 - 19 ]. Neuere Berichte zeigten auch, dass die H 2 -selektive Antioxidation bestimmte pathologische Prozesse in Pflanzen mildert und die Frische in Früchten bewahrt [ 20 - 23 ]. 2016 schlugen die Forscher vor, dass H 2 den ROS-Gehalt in Ganoderma lucidum in Abhängigkeit vom Vorhandensein endogener Glutathionperoxidase senken könnte [ 24 ].

Entzündungshemmend

Eine Studie aus dem Jahr 2001 ergab, dass das Einatmen von Hochdruck-H 2 die durch Parasiten verursachte Leberentzündung heilen kann, und war der erste Nachweis der entzündungshemmenden Eigenschaften von H 2 [ 11 ]. 2 hat in verschiedenen Verletzungsmodellen entzündungshemmende Aktivitäten gezeigt. Typischerweise hemmt 2 die durch oxidativen Stress induzierte entzündliche Gewebeverletzung durch Herunterregulieren von proinflammatorischen und entzündlichen Zytokinen wie Interleukin (IL) -1β, IL-6, Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) [ 25 , 26 ]. , interzelluläres Zelladhäsionsmolekül-1 [ 27 ], hochmobiles Gruppenfeld 1 (HMGB-1) [ 27 ], Kernfaktor Kappa B (NF-κB) [ 28] und Prostaglandin E 2 [ 29 ]. 2 verbesserte die Überlebensrate und reduzierte die Organschädigung inseptischer Mäuse durch Herunterregulieren früher und später entzündungsfördernder Zytokine in Serum und Gewebe, was auf die mögliche Verwendung von H 2 als Therapeutikum bei Erkrankungen im Zusammenhang mit entzündungsbedingter Sepsis / Syndrom der multiplen Organfunktionsstörung hinweist [ 30 ]. Zusätzlich wurde vorgeschlagen, dass aus Darmbakterien freigesetztes 2 Entzündungen unterdrückt [ 31 ].

Anti-Apoptose

2 übt eine antiapoptotische Wirkung aus, indem es Apoptose-bezogene Faktoren hoch- oder runterreguliert. Beispielsweise hemmt 2 die Expression der proapoptotischen Faktoren B-Zell-Lymphom-2-assoziiertes X-Protein [ 32 ], Caspase-3 [ 33 ], Caspase-8 [ 32 ] und Caspase-12 [ 34 ]. und reguliert die anti-apoptotischen Faktoren B-Zell-Lymphom-2 und B-Zell-Lymphom-Extra groß hoch [ 32 , 35 ]. 2 hemmt die Apoptose weiter, indem es die Signalübertragung innerhalb und zwischen spezifischen Pfaden reguliert. Hong et al. erstmals 2014 bestätigt, dass der H 2Die ausgelöste neuroprotektive Wirkung ist zumindest teilweise mit der Aktivierung des anti-apoptotischen Proteinkinase-B-Wegs (auch als Akt / Glykogen-Synthase-Kinase-3β (GSK3β) -Pfad bekannt) in Neuronen assoziiert [ 35 ].

Veränderungen der Genexpression

Die Verabreichung von 2 induziert die Expression verschiedener Gene, einschließlich NF-κB [ 36 ], c-Jun N-terminaler Kinase (JNK) [ 37 , 38 ], Proliferationszellkernantigen [ 39 ], vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) [ 40] ], fibrilläres saures Glia-Protein (GFAP) [ 41 , 42 ] und Kreatinkinase [ 43 ]. Einige dieser Moleküle können sekundär durch H 2 reguliert werden , andere können direkte H 2 -Ziele sein. In der normalen Rattenleber ist H 2Es wurde festgestellt, dass es wenig Einfluss auf die Expression einzelner Gene hat, aber die Analyse der Genontologie zeigte eine Hochregulation von Genen, die mit der Oxidoreduktion zusammenhängen [ 44 ]. Die entzündungshemmenden und antiapoptotischen Eigenschaften von H 2 konnten durch Modulation der Expression entzündungsfördernder und entzündlicher Zytokine sowie apoptosebezogener Faktoren realisiert werden.

2 als gasförmiger Signalmodulator

Oxidativer Stress beeinflusst mehrere Signalwege, einschließlich der extrazellulären signalregulierten Proteinkinase (ERK) 1/2, NF-κB, JNK und der mit dem Kernfaktor Erythroid 2p45 verwandten Faktor 2 (Nrf2). Zusammen mit dem selektiven Abfangen von • OH kann H 2 durch oxidativen Stress verursachte Verletzungen lindern, indem es auf diese Wege abzielt [ 45 - 47 ]. Zusätzliche Studien bestätigten, dass H 2 entzündungshemmende Wirkungen durch Regulierung des Toll-like Rezeptor 4 (TLR4) -Signals [ 48 ] und antiapoptotische Wirkungen durch Inaktivierung des Ras-ERK1 / 2-MEK1 / 2- und Akt-Signalwegs ausüben kann [ 49 ]. 2kann auch vor allergischen Reaktionen schützen, indem es die FcεRI-bezogene Signalübertragung direkt moduliert und nicht durch Radikalfängeraktivität [ 50 ].

Da H 2 mehrere Signalwege beeinflussen kann, um breite Wirkungen auszuüben, beeinflusst das Übersprechen zwischen diesen Wegen wahrscheinlich die therapeutischen Ergebnisse von 2 . Die Wirkungen von H 2 als gasförmiger Signalmodulator in einer therapeutischen Umgebung können ein Netzwerk von Signalmolekülen umfassen, und zukünftige Forschungen unter Verwendung verschiedener Tier- und Zellmodelle sind erforderlich, um die Vorteile von H 2 in solchen Umgebungen zu bestätigen .

2 LIEFERMECHANISMEN

Inhalation

Die Forscher haben mehrere bequeme und wirksame Abgabesysteme für die H 2 -Verabreichung in vivo untersucht ( Tabelle 1 ). Eine einfache Methode zur therapeutischen Verabreichung von H 2 ist die Inhalation unter Verwendung eines Beatmungskreislaufs, einer Gesichtsmaske oder einer Nasenkanüle. Patienten atmen H 2 typischerweise über eine Gesichtsmaske ein, während H 2 in Tiermodellen üblicherweise über ein Beatmungsgerät verabreicht wird, das aus Wasser elektrolysiertes 2 liefert Inhaliertes H 2 wirkt schnell und kann zur Behandlung von akutem oxidativem Stress eingesetzt werden [ 51 ]. Ein Experiment an Ratten zeigte, dass Inhalation von H 2 mit Lachgas, O 2 gemischt wurdeund N 2 dosisabhängig erhöhte H 2 -Spiegel im arteriellen Blut auf höhere Konzentrationen als im venösen Blut, was zeigt, dass verabreichtes H 2 in Gewebe eingebaut wurde [ 1 ]. Das Einatmen von 2 verursachte keine beobachtbaren nachteiligen Auswirkungen und hatte keine Auswirkungen auf den Blutdruck [ 1 ] oder andere Blutparameter wie Temperatur, pH-Wert und pO 2 [ 52 ]. Die H 2 -Inhalation war bei Patienten mit akutem Hirninfarkt sicher und wirksam [ 53 ]. Jüngste Ergebnisse legen nahe, dass die H 2 -Behandlung bei Patienten mit zerebraler I / R-Verletzung neuroprotektiv ist [ 54]. 2 mildert auch chirurgisch bedingte kognitive Beeinträchtigungen [ 55 ], verringert Lungentransplantatverletzungen [ 56 ] und strahleninduzierte Hautverletzungen bei Ratten [ 57 ] und schwächt Lipopolysaccharid-induzierte akute Lungenverletzungen bei Mäusen ab [ 14 ].

Tabelle 1: In vivo H 2 -Liefersysteme

Verwaltung

Zubereitungs- / Liefermethode

Eigenschaften

Inhalation

Einatmen eines Gasgemisches mit H 2 (<4%) [ 1 , 52 - 53 ]

1. Schnelle Aktion, unkomplizierte Lieferung, aber unsicher.
2. Beeinflusst nicht die blutphysiologischen Parameter (Temperatur, Blutdruck, pH, pO 2 ).
3. Geeignet zur Abwehr von akutem oxidativem Stress.
4. Es ist unpraktisch, kontinuierlich zu dosieren.

Orale Aufnahme von wasserstoffreichem Wasser (HW)

Lösen von H 2 in Wasser bis zu 0,8 mM unter atmosphärischem Druck bei Raumtemperatur. HW trinken [ 58 , 63 ]

1. Bequem, einfach zu verwalten, sicher und effizient.
2. Verdunstet leicht und geht im Magen oder Darm verloren.
3. Es ist schwierig, die verabreichte 2 -Konzentration zu kontrollieren .

Injektion von wasserstoffreicher Kochsalzlösung (HS)

Intravenöse Injektion [ 122 ]

Lieferung genauerer H 2 -Konzentrationen.

Intraperitoneale Injektion [ 25 ]

Intrathekale Injektion [ 68 ]

Intravitreale Injektion [ 201 ]

Direkte Eingliederung

Bad [ 69 ]

1. Niedrige Kosten.
2. Bequem und sicher.

Kühllagerung transplantierter Organe [ 71 ]

Augentropfen [ 72 ]

Pflanzen besprühen oder Pflanzen eintauchen [ 22 ]

Erhöhter Wasserstoff im Darm

Orale Medikamente (zB Acarbose, Lactulose) [ 88 ]

1. Niedrige Kosten.
2. Praktisch.

Diätetische (z. B. Kurkuma) [ 86 ]

Orale Aufnahme von wasserstoffreichem Wasser

Während das Einatmen von H 2 schnelle Wirkungen hervorruft, ist diese Abgabemethode für die tägliche vorbeugende Therapie möglicherweise nicht praktikabel. Aus Sicherheitsgründen müssen die H 2 -Konzentrationen und -Dosierungen streng kontrolliert werden. Im Gegensatz zu gasförmigem H 2 ist solubilisiertes H 2 [H 2 -gelöstes Wasser oder wasserstoffreiches Wasser (HW)] tragbar, sicher und leicht zu verabreichen [ 58 ]. 2 kann in Wasser bis zu 0,8 mM (1,6 mg / l) unter atmosphärischem Druck bei Raumtemperatur gelöst werden, ohne den pH-Wert zu ändern, und 0,8 mM HW verbesserten die Fettleibigkeit im Mäusemodell wirksam [ 59 ]. Zusätzlich H 2Die Akkumulation in der Leber nach oraler HW-Verabreichung kann mit einer Wasserstoffelektrode vom Nadeltyp gemessen werden, um festzustellen, ob der Verbrauch kleiner Mengen von H 2 über einen kurzen Zeitraum verschiedene Krankheitsmodelle effizient verbessern kann. In-vitro- Experimente zeigten, dass Kohlenhydratpolymere, einschließlich Glykogen und Stärke, eine Affinität zu H 2 aufweisen [ 60 ], und einige Studien ergaben , dass das Trinken von HW in Krankheitsmodellen wie der Parkinson-Krankheit [ 61 ] und der oralen Gaumenwunde positive Auswirkungen hat 62] ], strahleninduzierte oxidative Verletzungen [ 63 ], Alterung des parodontalen Gewebes [ 64 ] und depressives Verhalten [ 65].

Injektion von wasserstoffreicher Kochsalzlösung

Obwohl die Verabreichung von oralem HW sicher und bequem ist, kann die Kontrolle der verabreichten 2 -Konzentration schwierig sein, da es im Laufe der Zeit in Wasser verdunstet und vor der Absorption im Magen-Darm-Trakt verloren gehen kann. Daher können wasserstoffreiche Kochsalzinjektionen (HS) genauere H 2 -Dosen liefern 66 ]. Experimentelle Beweise legen nahe, dass HS erfolgreich durch Peritoneal- oder intravenöse Injektion verabreicht werden könnte. Beispielsweise hatte die HS-Injektion neuroprotektive Wirkungen in einem Rattenmodell mit Rückenmarksverletzung [ 41 ]. Die HS-Behandlung könnte auch als wirksames Strahlenschutzmittel durch Radikalfänger eingesetzt werden [ 67 ] und das Überleben und das neurologische Ergebnis nach Subarachnoidalblutung (SAH) verbessern [25 ]. Zusätzlich führte die intrathekale Injektion von HS bei neuropathischen Ratten zu analgetischen Wirkungen, indem die Aktivierung von spinalen Astrozyten und Mikroglia verringert wurde [ 68 ].

Direkte Diffusion von Wasserstoff: Bäder, Augentropfen und Eintauchen

Da H 2 leicht in die Haut eindringen und über den Blutfluss im Körper verteilt werden kann, kann ein warmes HW-Bad im täglichen Leben therapeutisch eingesetzt werden. Warme HW-Bäder können UVA-induzierte Hautschäden minimieren [ 69 ]. Eine mit einem HW-Bad ausgestattete Kühlvorrichtung kann bei verschiedenen Krankheiten und bei Organtransplantationen zytoprotektiv sein. Im Jahr 2011 haben Buchholz et al. zeigten, dass die Lagerung von Darmtransplantaten in einer Konservierungslösung mit hohem H 2 -Gehalt eine Transplantatschädigung nach Reperfusion verhinderte [ 70 ]. Im Jahr 2013 haben Noda et al . fanden, dass H 2Die Abgabe an Herztransplantate während der Kältekonservierung verbesserte die Myokardverletzung aufgrund von Kälte-I / R wirksam. Diese neue Methode zur Sättigung von Organen mit H 2 während der Kühllagerung sollte für eine mögliche therapeutische und präventive Anwendung während der Transplantation weiterentwickelt werden [ 71 ].

In Kochsalzlösung gelöstes 2 wurde auch zur direkten Behandlung der Augenoberfläche verwendet [ 72 , 73 ]. Direkte Anwendung von Augentropfen mit H 2 verbesserte die I / R-Verletzung der Netzhaut in einem Rattenmodell [ 72 ]. Eine Antioxidans-Therapie über eine mit H 2 angereicherte Spüllösung wurde als neue wirksame Hornhautbehandlung vorgeschlagen, um Blindheit durch Alkaliverbrennung zu verhindern [ 73 ].

Das Eintauchen in HW hat in jüngster Zeit auch in der Pflanzenphysiologie große Aufmerksamkeit erregt. Es wurde vorläufig vorgeschlagen, dass 2 als neuartiger Bioregulator fungiert, der an der Phytohormonsignalisierung [ 74 ], der Wurzelentwicklung [ 22 , 75 ], der Verzögerung der Fruchtalterung [ 23 ] und den Reaktionen der Pflanzen auf verschiedene Stressfaktoren, einschließlich Paraquat [ 76 ], ultravioletter Strahlung, beteiligt ist [ 77 , 78 ], Trockenheit [ 79 ], Salzgehalt [ 80 ] und Cadmium [ 81 ], Aluminium (Al) [ 21 ] und Quecksilber [ 20 , 21 ].

Erhöhter Wasserstoff im Darm

2 wird im Körper spontan durch Fermentation unverdauter Kohlenhydrate durch die ansässige enterobakterielle Flora produziert [ 82 ]. Escherichia coli kann durch das Hydrogenaseenzym eine beträchtliche Menge an H 2 produzieren . Allerdings haben nur wenige Gruppen die physiologischen und therapeutischen Funktionen von H 2 aus dem Magen-Darm-Trakt untersucht. Durch bakterielle Fermentation im Darm erzeugtes 2 verkürzt den Dickdarmtransit, und dieser Effekt war im proximalen als im distalen Dickdarm stärker ausgeprägt [ 83 ]. Kawai et al. zeigten, dass H 2Freisetzung aus intestinal kolonisierten Bakterien könnte die Concanavalin A-induzierte Maushepatitis lindern [ 31 ]. Endogenes H 2 vermittelte auch die Unterdrückung der durch Dextran-Natriumsulfat induzierten Kolonentzündung [ 84 ].

Jüngste Arbeiten legen nahe, dass einige orale Medikamente und Lebensmittel die intestinale H 2 -Produktion stimulieren , und diese Ergebnisse könnten die Rolle von H 2 bei der Behandlung von Krankheiten erweitern. Acarbose, ein α-Glucosidase-Inhibitor, erhöhte die H 2 -Produktion und neutralisierte oxidativen Stress im Magen-Darm-Trakt. So haben Suzuki et al. schlugen vor, dass von Darmbakterien produziertes 2 als einzigartiges Antioxidans wirkt und kardiovaskuläre Ereignisse verhindert [ 85 ]. Diätetische Kurkuma induzierte auch die H 2 -Produktion durch Darmbakterien [ 86 ], und es wurde gezeigt, dass Lactulose ein indirektes Antioxidans ist, das entzündliche Darmerkrankungen lindert [ 87 , 88]. Diese Beispiele zeigen, dass die endogene H 2 -Produktion wichtige Konsequenzen für den menschlichen Körper hat.

VORBEUGENDE UND THERAPEUTISCHE ANWENDUNGEN VON H 2

Sicherheit ist ein Hauptanliegen in Bezug auf Transport, Lagerung und Verwaltung von H 2 . 2 ist nur bei Temperaturen über 527 ° C brennbar und explodiert durch schnelle Kettenreaktion mit Sauerstoff im H 2 -Konzentrationsbereich von 4–75% (Vol./Vol.) [ 89 , 90 ]. Da H 2 auch bei hohen Konzentrationen nicht zytotoxisch ist, wurde Hochdruck-H 2 sicher in tief tauchenden Gasmischungen eingesetzt, um Dekompressionskrankheit und arterielle Gasthromben vorzubeugen [ 91 - 93 ]. Da das Einatmen von 1–4% H 2 in medizinischen Anwendungen eine große Wirksamkeit gezeigt hat, ist die Verwendung von H 2bei so geringen Konzentrationen wurde dies als machbar und sicher angesehen [ 1 , 94 ].

2 hat einzigartige Vorteile in klinischen Anwendungen. Es dringt effektiv in Biomembranen ein, um Zellkerne und Mitochondrien zu erreichen [ 90 ], und kann durch Gasdiffusion leicht die Blut-Hirn-Schranke durchdringen, während die meisten Antioxidantien dies nicht können. Die Echtzeitüberwachung der H 2 -Diffusion kann durch Messung der H 2 -Konzentrationen in verschiedenen Geweben mithilfe von Elektroden erfolgen [ 72 , 94 ]. Bis März 2017 hatte die Anzahl der Veröffentlichungen zu den biologisch oder medizinisch vorteilhaften Wirkungen von H 2 450 überschritten ( Abbildung 2 ). 2Die Verabreichung hat präventive und therapeutische Wirkungen in einer Vielzahl von Krankheitsmodellen und Erkrankungen des Menschen gezeigt (ergänzende Tabelle 1). In dieser Übersicht werden daher die Ergebnisse der jüngsten experimentellen und klinischen Untersuchungen der tatsächlichen H 2 -Anwendungen zusammengefasst.

Nummer

Abbildung 2: Anzahl der Veröffentlichungen zu biologischen 2 -Effekten bei verschiedenen Erkrankungen des Organsystems seit 2007.

Auswirkungen von Wasserstoff auf Erkrankungen des Zentralnervensystems

Da H 2 durch Gasdiffusion die Blut-Hirn-Schranke durchdringen kann [ 1 , 95 ], wurden die therapeutischen Wirkungen von H 2 auf Erkrankungen des Zentralnervensystems eingehend untersucht. Ohsawa und Kollegen berichteten 2007, dass inhaliertes H 2 die Infarktgröße in einem Rattenmodell mit fokaler zerebraler I / R-Verletzung verringerte [ 1 ]. Parkinson-Forscher fanden heraus, dass orales HW selbst bei Konzentrationen von nur 5% die Symptome in Mausmodellen durch Reduzierung von oxidativem Stress linderte [ 61 , 96 ]. Weitere Studien zeigten, dass das Trinken von HW und die intermittierende H 2 -Exposition wirksamer waren als die kontinuierliche H 2 -Exposition [97 ]. Yoritaka et al. haben kürzlich in einer klinischen Studie zur Parkinson-Krankheit gezeigt, dass das Trinken von HW oxidativen Stress reduziert und die Symptome der Patienten verbessert [ 98 ]. Darüber hinaus kann endogenes H 2 eng mit der Pathogenese der Parkinson-Krankheit zusammenhängen. Brenner et al. fanden heraus, dass Umweltgifte das intrinsische Melanin verschlechtern und dass Melanin das Wassermolekül in Wasserstoff und Sauerstoff aufspalten kann, was darauf hindeutet, dass ein Mangel an endogenem H 2 die Parkinson-Krankheitsprozesse beschleunigen könnte [ 99 ]. 2 wurde auch als mögliche Behandlung für die Alzheimer-Krankheit, eine weitere neurodegenerative Erkrankung, untersucht. Li et al.berichteten, dass die HS-Injektion die kognitiven und Gedächtnisfunktionen in einem Alzheimer-ähnlichen Rattenmodell verbesserte, indem sie Neuroinflammation und oxidativen Stress verhinderte [ 100 ], was wahrscheinlich teilweise auf die H 2 -vermittelte Unterdrückung abnormaler IL-1β-, JNK- und NF-κB-Aktivierung zurückzuführen ist [ 47 ].

Neben neurodegenerativen Erkrankungen scheint die Verabreichung von 2 auch andere Erkrankungen und Verletzungen des Gehirns zu lindern, wie z. B. Hypoxie-Ischämie (HI) -Hirnverletzung [ 101 ], Stress oder altersbedingte kognitive Beeinträchtigung [ 95 , 102 ], traumatische Hirnverletzung [ 103 ], zerebrale I / R-Verletzung [ 104 - 106 ] und SAH-induzierte frühe Hirnverletzung [ 25 , 107 ] in Nagetiermodellen. Es wurden jedoch widersprüchliche Beobachtungen bezüglich der Auswirkungen von H 2 auf die Schädigung des Gehirns von Ratten gemacht. Einige Forscher berichteten über vorteilhafte Wirkungen der H 2 -Therapie im neugeborenen HI-Rattenmodell [ 66], während andere H 2 als unwirksam betrachteten [ 108 ]. Diese gegensätzlichen Befunde könnten auf unterschiedliche experimentelle Bedingungen zurückzuführen sein, wie z. B. unterschiedliche Grade der HI-Beleidigung, Alter der Welpen, H 2 -Konzentration und Dauer der H 2 -Exposition. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass die Verabreichung von 2 ohne Operation bei Ratten nach intrazerebraler Blutung keine neuroprotektiven Wirkungen ausübte oder die funktionellen Ergebnisse verbesserte [ 109 ]. Bei Rückenmarksverletzungen verbesserte die 2 -Behandlung die Erholung des Bewegungsverhaltens bei Ratten [ 110 ] und die neurologische Erholung bei Mäusen mit experimentell induzierter Autoimmunenzephalomyelitis [ 111 ].

Auswirkungen von Wasserstoff auf Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems

Es gibt Hinweise darauf, dass die H 2 -Behandlung vor Myokardverletzungen und der Entwicklung von Atherosklerose und anderen Gefäßerkrankungen schützt. Die Inhalation von 2 begrenzte das Ausmaß des Myokardinfarkts, ohne die hämodynamischen Parameter in einem Rattenmodell für eine myokardiale I / R-Verletzung zu verändern [ 94 ], was mit anderen Berichten übereinstimmt, dass die HS-Injektion einen Kardioprotektionsschutz gegen eine I / R-Verletzung bot [ 112 - 115 ]. Eine myokardiale Erkältungs-I / R-Verletzung nach einer Herztransplantation ist eine Hauptdeterminante für eine primäre Transplantatdysfunktion und eine chronische Abstoßung [ 116 ] und kann die spätere Entwicklung einer Transplantat-Koronararterienerkrankung fördern [ 117 ]. Die Forscher fanden heraus, dass H 2Inhalation verbessert die I / R-Verletzung bei Rattenkälte [ 118 ] und das tägliche Trinken von HW kann Empfänger von Herz- und Aorten-Allotransplantaten vor entzündungsbedingter Verschlechterung schützen [ 119 ]. Noda et al. haben kürzlich eine neuartige Methode zur Konservierung von Herztransplantaten mit einem HW-Bad etabliert [ 71 ]. Lösliches H 2, das während der Kältekonservierung an ausgeschnittene Herztransplantate abgegeben wurde, verbesserte die Kälte-I / R-Verletzung bei Transplantaten von syngenen älteren Spendern und bei Allotransplantaten, die einer längeren Kühllagerung unterzogen wurden [ 71 ].

Zusätzlich zur Behandlung einer myokardialen I / R-Verletzung verhinderte die HS-Behandlung eine linksventrikuläre Hypertrophie bei spontan hypertensiven Ratten [ 120 ], einen Isoproterenol-induzierten Ratten-Myokardinfarkt [ 113 ] und eine Doxorubicin-induzierte Ratten-Myokardverletzung [ 121 ] und verbesserte das Überleben und die Neurologie Ergebnisse nach Herzstillstand / Wiederbelebung bei Ratten [ 122 ]. Das Trinken von HW linderte die strahleninduzierte Myokardverletzung bei Mäusen [ 123 ]. Die Inhalation von 2 verbesserte auch das Überleben und die funktionellen Ergebnisse in einem Rattenmodell mit postkardialem Arrest-Syndrom [ 124 ]. Im Jahr 2008 haben Ohsawa et al.fanden heraus, dass orales HW die Entwicklung von Atherosklerose im Anapolipoprotein E-Knockout-Mausmodell verhinderte [ 125 ]. Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von HS die Bildung von Neointima nach einer Karotisballonverletzung durch Unterdrückung von ROS und des TNF-α / NF-κB-Signalwegs [ 126 ] sowie das Auftreten von zerebralen Vasospasmen nach SAH verhindert, indem Gefäßentzündungen und oxidativer Stress bei Ratten begrenzt werden [ 127 ]. .

Auswirkungen von Wasserstoff auf Erkrankungen des Verdauungssystems

Im Jahr 2001 haben Gharib et al. entdeckten, dass das Atmen von Hochdruck-H 2 vor parasiteninduzierter Leberschädigung schützt [ 11 ]. Nachfolgende Studien zeigten HW-therapeutische Wirkungen bei Concanavalin A-induzierter Maushepatitis [ 31 ] und chronischer Hepatitis B bei Patienten [ 128 ]. Leberfibrose ist eine universelle Folge chronischer Lebererkrankungen, und eine anhaltende Hepatozytenverletzung löst eine Entzündungsreaktion aus. Die H 2 -vermittelte Unterdrückung der Leberfibrogenese bei Mäusen kann hauptsächlich durch • OH-Scavenging vermittelt werden, das Hepatozyten vor Verletzungen schützt [ 58 ]. In einem zirrhotischen Rattenmodell lindert HS in Kombination mit N-Acetylcystein doxidativen Stress und Angiogenese [40 ]. Die Inhalation von 2 schützt Berichten zufolge auch vor einer Leber-I / R-Verletzung [ 129 ]. Liu et al. zeigten, dass die intraperitoneale Injektion von HS eine weit verbreitete Methode zur Abschwächung der Leber-I / R-Verletzung in einem Rattenmodell sein könnte [ 130 ]. Darüber hinaus haben viele Studien Schutzwirkungen von H 2 bei anderen Lebererkrankungen gezeigt, wie strahleninduzierte Schädigung bei Lebertumorpatienten [ 131 ], Paracetamol-induzierte Hepatotoxizität [ 132 ], obstruktive Gelbsucht-induzierte Leberschädigung [ 45 , 133 ], nichtalkoholische Steatohepatitis und Hepatokarzinogenese [ 134], postoperatives Leberversagen nach schwerer Hepatektomie [ 135 ], Leberregeneration nach partieller Hepatektomie [ 39 ] und akute Leberschädigung bei akuter nekrotisierender Pankreatitis [ 136 ] in Mausmodellen. Jüngste Arbeiten bestätigten, dass HS die nichtalkoholische Fettlebererkrankung verbesserte, indem es oxidativen Stress linderte und die Expression von Peroxisom-Proliferator-aktiviertem Rezeptor α (PPARα) und PPARγ in Rattenhepatozyten aktivierte [ 137 ].

Eine intestinale I / R-Verletzung tritt in einer Vielzahl von klinischen Situationen auf, wie z. B. einer chirurgischen Behandlung des abdominalen Aortenaneurysmas, einer Dünndarmtransplantation und eines Verschlusses der Mesenterialarterie. Entzündungen und oxidativer Stress durch intestinale I / R-Verletzungen sind die Hauptursachen für eine chirurgische Behandlung [ 138 , 139 ]. Die Injektion einer HS / wasserstoffreichen Lösung reduzierte die Entzündung und den oxidativen Stress in einem Rattenmodell mit I / R-Verletzung und schützte vor kontraktiler Dysfunktion und Schädigung des Darms [ 140 - 142 ]. Eine schlechte Konservierung und I / R-Verletzung während einer Dünndarmtransplantation sind immer noch Hauptursachen für Morbidität und Mortalität des Empfängers. Buchholz et al. im Jahr 2008 gezeigt, dass H 2Die Behandlung verbesserte transplantationsinduzierte Darmverletzungen, einschließlich Schleimhauterosion und Abbau der Schleimhautbarriere, in einem Ratten-Dünndarmtransplantationsmodell [ 27 ]. Drei Jahre später zeigte dieselbe Gruppe, dass mit H 2 vorbeladene Darmtransplantate bei Darmtransplantationen von Nagetieren eine überlegene Morphologie und Funktion zeigten, was letztendlich das Überleben des Empfängers erleichterte [ 70 ]. Die HS-Behandlung linderte auch die Schädigung der Darmschleimhaut [ 143 ] und den postoperativen Ileus [ 144 ] in Mausmodellen.

Es wurde auch gezeigt, dass die Verabreichung von 2 stressassoziierte Magenschleimhautschäden [ 145 ] und Aspirin-induzierte Magenläsionen [ 146 ] wirksam behandelt Xue et al. fanden heraus, dass das Trinken von wasserstoffreichem elektrolysiertem Wasser den Dosis-Wirkungs-Effekt einer Aspirin-induzierten Magenverletzung in einem Rattenmodell unterdrückte [ 147 ]. Die HS-Injektion verringerte auch die Schwere der akuten Pankreatitis [ 13 , 28 ] und der I / R-Verletzung nach Pankreastransplantation bei Ratten [ 148 ].

Auswirkungen von Wasserstoff auf das metabolische Syndrom

Das metabolische Syndrom bezieht sich auf eine häufige Störung, die durch eine Kombination aus Fettleibigkeit, Dyslipidämie, Bluthochdruck und Insulinresistenz gekennzeichnet ist [ 149 ]. Oxidativer Stress wurde mit dem metabolischen Syndrom in Verbindung gebracht [ 150 ], und viele Studien haben schützende Wirkungen von H 2 bei Stoffwechselstörungen gezeigt [ 19 , 151 - 153 ]. In einigen spezifischen Rattenmodellen mit metabolischem Syndrom schien aus Fructan erzeugtes Kolon-H 2 entzündungsinduzierten oxidativen Stress zu mildern [ 151 ]. HW verhinderte auch Glomerulosklerose und verbesserte die Kreatinin-Clearance [ 153]. Darüber hinaus senkte die HS-Verabreichung die LDL-C-Spiegel (Low Density Lipoprotein Cholesterin) im Plasma und verbesserte die HDL-Funktion (High Density Lipoprotein) bei Hamstern, die eine fettreiche Ernährung erhielten [ 154 ]. Bei Patienten mit potenziellem metabolischem Syndrom regulierte der HW-Verbrauch die Indikatoren für oxidativen Stress herunter und erhöhte die Superoxiddismutase (SOD), wodurch die endogene antioxidative Abwehr gegen O2– • erhöht wurde [ 19 ]. Der HW-Verbrauch verringerte auch die LDL-C-Spiegel im Patientenserum und verbesserte die HDL-Funktion [ 152 ].

Die Behandlung mit 2 hat positive Auswirkungen auf den Energiestoffwechsel gezeigt. Kamimura et al. fanden heraus, dass der langfristige HW-Verbrauch Körperfett und -gewicht sowie die Plasmaglukose-, Insulin- und Triglyceridspiegel durch Stimulierung des Energiestoffwechsels senkte [ 59 ]. Diese Arbeit ergab, dass die H 2 -Behandlung die Expression des Leberhormons Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21 erhöhte, was den Fettsäure- und Glukoseaufwand erhöht [ 59 ].

Die Behandlung mit 2 mildert auch die Entwicklung von Typ-2-Diabetes, indem oxidativer Stress reduziert und der Glukosestoffwechsel verbessert wird [ 155 ]. Basierend auf der Beobachtung, dass Acarbose die endogene H 2 -Produktion induziert , haben Suzuki et al. entdeckte, dass die Behandlung mit Acarbose die ausgeatmeten H 2 -Konzentrationen erhöhte und das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz oder Typ-2-Diabetes verringerte. Diese Vorteile sind zumindest teilweise auf die Fähigkeit von Acarbose zurückzuführen, oxidativen Stress durch Erhöhung der H 2 -Produktion im Magen-Darm-Trakt zu neutralisieren 85 ]. Amitani et al. zeigten, dass H 2könnte ähnliche metabolische Wirkungen wie Insulin ausüben und könnte auch eine neuartige therapeutische Alternative zu Insulin bei der Behandlung von Typ-1-Diabetes mellitus sein [ 156 ].

Auswirkungen von Wasserstoff auf Erkrankungen der Atemwege

Die Behandlung mit 2 ist bei der Behandlung verschiedener Erkrankungen der Atemwege von Vorteil. Die HS-Injektion schützt vor akuten Lungen-I / R-Verletzungen in Ratten- [ 157 ] und Kaninchenmodellen [ 158 ] über antioxidative, entzündungshemmende und antiapoptotische Mechanismen. Die Inhalation von 2 verbesserte auch die durch Lungentransplantation induzierte I / R-Verletzung [ 32 , 159 ]. Meng und Kollegen haben kürzlich gezeigt, dass die Inflation mit CO oder H 2 vor I / R-Verletzungen in einem Ratten-Lungentransplantationsmodell geschützt ist, und dieser Effekt wurde durch kombinierte CO- und H 2 -Behandlung verstärkt. 2könnte durch CO-Regulation schützende Wirkungen ausüben, was erklären könnte, warum die Kombinationsbehandlung größere schützende Wirkungen zeigte. In dieser Studie wurden jedoch keine CO- und H 2 -Konzentrationen im Empfängerblut gemessen , und optimale CO- und H 2 -Konzentrationen müssen weiter untersucht werden [ 160 ].

Jüngste Studien haben sich auf den H 2 -Schutz gegen sepsisbedingte Lungenverletzungen konzentriert. Die HS-Behandlung hemmte die Sepsis-induzierte akute Lungenverletzung bei Ratten, möglicherweise als Folge von HS-antioxidativen und entzündungshemmenden Aktivitäten [ 161 ]. Die H 2 -Inhalation schützte auch vor sepsisbedingten Lungenverletzungen, indem sie die HMGB1-Spiegel des entzündlichen Zytokins in septischen Mäusen senkte Dies wurde teilweise durch die Aktivierung von Hämoxygenase 1 (HO-1) und seinem vorgeschalteten Regulator Nrf2 vermittelt [ 162 ]. Im Jahr 2016 haben Tao et al.zeigten, dass die HS-Verabreichung die Spiegel von Aquaporin 1 (AQP1) und AQP5 bewahrte, die das extravaskuläre Lungenwasser eliminieren, um die sepsisbedingte Lungenverletzung durch Hemmung der p38-Mitogen-aktivierten Proteinkinase und der JNK-Aktivierung zu lindern [ 37 ]. Diese Beobachtungen bieten potenzielle neue therapeutische Ziele für sepsisbedingte Lungenverletzungen.

Studien haben auch gezeigt, dass H 2 Lungenverletzungen verbessert, die durch viele andere Faktoren wie Hyperoxie [ 163 , 164 ], Lipopolysaccharide [ 14 , 17 ], Rauchinhalation [ 165 ], Paraquat [ 166 ], Monocrotalin [ 167 ] und ausgedehnte Faktoren hervorgerufen werden Verbrennungen [ 168 ]. Eine Studie aus dem Jahr 2013 zeigte, dass die HS-Vorbehandlung die durch Zigarettenrauchen verursachte Atemwegsschleimproduktion und die Schädigung des Atemwegsepithels bei Ratten verbesserte [ 169 ]. Xiao et al. fanden heraus, dass HS die Entzündung und den Umbau der Atemwege bei asthmatischen Mäusen durch Inaktivierung von NF-κB reduzierte [ 46 ].

Auswirkungen von Wasserstoff auf Erkrankungen des Harnsystems

Eine Nieren-I / R-Verletzung, eine wichtige Ursache für eine akute Nierenverletzung, ist in verschiedenen klinischen Situationen wie Nierentransplantation, partieller Nephrektomie und Behandlung von suprarenalen Aortenaneurysmen unvermeidbar [ 170 - 172 ]. Die Mechanismen, die für Nierenschäden verantwortlich sind, sind weitgehend unbekannt, obwohl ROS, Entzündungsreaktionen und Apoptose wahrscheinlich beteiligt sind [ 173 , 174 ]. Jüngste Ergebnisse legen nahe, dass H 2 vor einer Nieren-I / R-Verletzung schützt, hauptsächlich aufgrund von H 2 -Entzündungs- und Anti-Apoptose-Effekten und einer selektiven Reduktion des zytotoxischen ROS [ 175 , 176 ].

Abe und Kollegen assoziierten eine I / R-induzierte akute Nierenverletzung mit einer verminderten Überlebensrate von Allotransplantaten bei Patienten mit transplantierten Nieren [ 177 ]. Die Vorkonservierung von Allotransplantaten in einer wasserstoffreichen Lösung der Universität von Wisconsin (HRUW) schwächte die durch Nierentransplantation verursachte Nierenkälte-I / R-Verletzung ab und unterdrückte die zytotoxische ROS-Erzeugung, die Nierentubulusverletzung und die interstitielle Fibrose, was zu überlegenen langfristigen Nierentransplantatergebnissen führte [ 177 ]. Die Vorkonservierung hatte keinen Einfluss auf die Interferon-γ-, IL-6- und TNF-α-Expression. Eine Studie aus dem Jahr 2010 zeigte, dass die orale Verabreichung von HW die lokale Produktion dieser Entzündungsmarker in einer Nieren-Allotransplantationsumgebung abschwächte [ 178 ]. Wir führen Unterschiede in diesen Befunden auf verschiedene H 2 zurückAbgabesysteme und -dauern, und wir schlagen vor, dass die langfristige orale Verabreichung von HW bessere therapeutische Wirkungen zu haben schien als die vorübergehende Vorkonservierung bei HRUW. Jüngste Arbeiten zeigen, dass HS vor einer akuten Nierenverletzung nach Lebertransplantation schützt, teilweise durch Reduzierung der Apoptose, die möglicherweise an der Modulation der p53-vermittelten Autophagie beteiligt war [ 33 ].

Verschiedene Tiermodelle wurden etabliert, um die therapeutischen Wirkungen von H 2 auf Nierenschäden zu untersuchen. Nakashima-Kamimura et al. berichteten 2009, dass sowohl die H 2 -Inhalation als auch die orale HW die Cisplatin-induzierte Nephrotoxizität linderten, ohne die Antitumoraktivität zu beeinträchtigen [ 60 ]. Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass H 2 Nierenschäden lindert, die durch viele Faktoren wie Eisen (III) -nitrilotriacetat-induzierte Nephrotoxizität [ 179 ], durch Glucose und α, β-Dicarbonylverbindung induzierte oxidative Stress [ 180 ], einseitige Harnleiterobstruktion [ 181 ], spontan, hervorgerufen werden Hypertonie [ 36 ], Glycerin [ 43], septischer Schock [ 182 ], akute Pankreatitis [ 183 ] und Verbrennungen [ 184 ].

Derzeit haben nur wenige Gruppen Studien zu den Auswirkungen von H 2 in der Blase veröffentlicht. Matsumot et al. fanden keine offensichtliche Wirksamkeit von HW bei Patienten mit interstitieller Zystitis / schmerzhaftem Blasensyndrom, obwohl die Ergänzung mit HW in einigen Fällen Blasenschmerzen wirksam linderte [ 185 ]. Zur Bestätigung dieser Ergebnisse sind geeignete prospektive klinische Studien in großem Maßstab erforderlich.

Auswirkungen von Wasserstoff auf Erkrankungen des Fortpflanzungssystems

2 wurde auch bei Erkrankungen des Fortpflanzungssystems angewendet, hauptsächlich bei Hodenverletzungen. Der Hoden ist während der therapeutischen Bestrahlung sehr empfindlich gegen Schäden [ 186 ], und eine Strahlentherapie kann Azoospermie oder Unfruchtbarkeit hervorrufen [ 187 ]. Im Jahr 2012 zeigten Chuai und Kollegen in einem strahleninduzierten Mausmodell, dass HS den Verlust männlicher Keimzellen abschwächte und die Spermatogenese ohne nachteilige Nebenwirkungen schützte [ 188 , 189 ]. Dies war der erste In-vivo- Nachweis, der auf eine H 2 -R Strahlenschutzfunktion durch • OH-Neutralisation in bestrahltem Gewebe hinweist. Es wurde auch gezeigt, dass HS eine radioschützende Rolle in einem durch Gammastrahlen induzierten Rattenhodenschädigungsmodell spielt [ 190]. Somit kann die H 2 -Therapie die Fruchtbarkeit bei Männern, die einer Bestrahlung ausgesetzt sind, wirksam erhalten. Zusätzlich schützt HS in Rattenmodellen vor durch I / R- und Rückenmarkhemisektion verursachten Hodenverletzungen [ 191 , 192 ]. Eine langfristige HS-Behandlung linderte den Nikotin-induzierten testikulären oxidativen Stress in einem Mausmodell [ 193 ] und schützte vor erektiler Dysfunktion in einem Streptozotocin-induzierten diabetischen Rattenmodell [ 194 ].

Bisher haben nur zwei Artikel über die therapeutischen Wirkungen von H 2 bei weiblichen Fortpflanzungskrankheiten berichtet. Im Jahr 2011 haben Yang et al. schlugen vor, dass HS in einem Präeklampsie-Rattenmodell durch wirksame Antioxidation schützend wirkt [ 195 ]. HS schwächte auch die durch Chemotherapie induzierte Ovarialverletzung in einem weiblichen Rattenmodell ab, indem es übermäßigen oxidativen Stress unterdrückte, der den Signalweg Nrf2 / Antioxidans-Antwortelement regulieren kann [ 196 ]. Während diese Untersuchungen eine quantitative Grundlage für die mögliche Verwendung von H 2 als Radio- / Chemotherapie-Schutzmittel liefern , sind weitere Studien erforderlich, um die genauen Wirkmechanismen zu bestimmen.

Auswirkungen von Wasserstoff auf das sensorische System und Hautkrankheiten

Eine retinale I / R-Verletzung besteht bei verschiedenen Augenerkrankungen, einschließlich Glaukom und anderen Augengefäßerkrankungen [ 197 ]. Im Jahr 2010 haben Oharazawa et al. fanden heraus, dass die Verabreichung von H 2 -beladenen Augentropfen die Netzhaut vor akuten I / R-Verletzungen durch Abfangen von • OH schützte, was eine hochwirksame neuroprotektive und antioxidative Strategie ist [ 72 ]. Es wurde festgestellt, dass die intraperitoneale Injektion von HS und inhaliertem hochdosiertem H 2 in Rattenmodellen über antioxidative, entzündungshemmende und antiapoptotische Wege Neuroprotektion gegen retinale I / R-Verletzungen verleiht [ 198 , 199 ]. Unerwarteterweise inhibierte die HS-Therapie die Neovaskularisation der Netzhaut im Mausmodell mit anoxygeninduzierter Retinopathie nicht [200 ]. Zusätzliche Experimente sind erforderlich, um die diesen Effekten zugrunde liegenden pathologischen und biochemischen Mechanismen zu untersuchen.

2 milderte Netzhauterkrankungen, die durch andere Faktoren induziert wurden, wie Glutamat-induzierte exzitotoxische Schädigung [ 201 ], lichtinduzierte Schädigung [ 16 ], Sehnervenquetschung [ 202 ] und N-Methyl-N-nitrosoharnstoff (MNU) -induzierte Retinitis pigmentosa [ 203 ] in Nagetiermodellen. 2 kann auch eine neue wirksame Behandlung für Hornhautverletzungen sein, die durch Alkaliverbrennung verursacht werden [ 73 ], und hat Schutzwirkungen bei Ohrenkrankheiten gezeigt. 2 erleichterte die Wiederherstellung der Haarzellenfunktion und milderte den durch Lärm verursachten vorübergehenden Hörverlust, indem es schädliche ROS im Innenohr von Maus- und Meerschweinchenmodellen abfing [ 204 - 208]. Eine andere kürzlich durchgeführte Studie legte nahe, dass HS die Aktivierung von Eosinophilen in einem Meerschweinchenmodell für allergische Rhinitis durch Reduzierung von oxidativem Stress abschwächt [ 209 ].

Die Haut ist eine biologische Abwehrbarriere für den Körper, und Hautverletzungen, die direkt durch Strahlungsenergie oder indirekt durch freie Radikale verursacht werden, führen bei fast 95% der Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten, zu einer Radiodermatitis. 2 -Verabreichung geschützt gegen γ- oder röntgenstrahlungsinduzierte Dermatitis [ 57 , 210 ] und ultraviolett (UV) -induzierte Hautverletzung [ 211 ] in Mausmodellen. Im Jahr 2013 haben Shin et al. beobachteten auch, dass die Anwendung von atomarem Wasserstoff, umgeben von Wassermolekülen (H (H 2 O) m), UV-induzierte Verletzungen der menschlichen Haut verhindern kann [ 212 ]. Die Verabreichung von 2 hat auch mögliche therapeutische Wirkungen bei akuten erythematösen Hauterkrankungen gezeigt [213 ], Hautlappen-I / R-Verletzung bei Ratten [ 214 , 215 ] und psoriatische Hautläsionen [ 216 ]. Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass die Autophagie eine wichtige Rolle bei der HS-abgeschwächten Postherpetikneuralgie (PHN) bei Ratten spielt. Daher kann HS die Hyperalgesie abschwächen und die Freisetzung der Zytokine TNF-α, IL-1β, IL-6 bei Ratten mit PHN durch Aktivierung der Autophagie hemmen [ 217 ].

Auswirkungen von Wasserstoff auf Gewebestörungen

Im Jahr 2011 haben Hanaoka et al. zeigten, dass H 2 kultivierte Chondrozyten durch selektive Reduktion von ONOO- [ 218 ] vor oxidativem Stress schützte , was darauf hindeutet, dass H 2 zur Vorbeugung oder Behandlung von Gelenkerkrankungen eingesetzt werden könnte. 2 reduzierte die Krankheitsaktivität bei Patienten mit rheumatoider Arthritis [ 219 ], linderte den durch Mikrogravitation verursachten Knochenverlust [ 220 ], unterdrückte das Fortschreiten der Parodontitis durch Verringerung des oxidativen Stresses des Zahnfleisches [ 209 , 221 - 223 ] und verhinderte die durch Steroid induzierte Osteonekrose bei Kaninchen [ 224] . 225 ].

2 kann auch therapeutische Wirkungen bei Erkrankungen des hämatologischen Systems ausüben. Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation ist eine potenziell kurative Therapie für viele maligne und nicht maligne hämatologische Erkrankungen. Die akute Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (aGVHD) ist jedoch eine tödliche Komplikation der hämatopoetischen Stammzelltransplantation, die ihre Anwendung einschränkt. HS-Verabreichung geschützt gegen letale aGVHD in einem mit einem Haupthistokompatibilitätskomplex inkompatiblen Maus-Knochenmarktransplantationsmodell [ 226 ] und erhöhte Überlebensraten in einem durch letale Bestrahlung induzierten Mausmodell [ 227 ]. Sepsis ist die häufigste Todesursache auf Intensivstationen. Kombinationstherapie mit H 2Die Behandlung mit Hyperoxie oder HS bietet eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit sowohl über antioxidative als auch über entzündungshemmende Mechanismen und könnte ein klinisch praktikabler Ansatz zur Behandlung von Sepsis sein [ 228 - 231 ]. Andere Studien zeigten, dass die Verabreichung von 2 die Erholung bei Mäusen mit aplastischer Anämie beschleunigte [ 232 ], die Blutalkalität bei körperlich aktiven Männern erhöhte [ 233 , 234 ], die kollageninduzierte Blutplättchenaggregation bei gesunden Menschen und Ratten inhibierte [ 235 ] und die Serum-Anti- oxidative Funktion bei Vollblutpferden [ 236 ].

Darüber hinaus verbesserte das Trinken von HW die mitochondrialen und entzündlichen Myopathien beim Menschen [ 237 ], verbesserte die Duchenne-Muskeldystrophie bei Mäusen [ 238 ], verringerte die Glycerin-induzierte Rhabdomyolyse bei Ratten [ 43 ] und linderte die durch akutes Training bei Sportlern verursachte Muskelermüdung [ 239 ]. Im Jahr 2013 haben Chen et al. zeigten, dass HS die durch fötales Rinderserum induzierte Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen und die neointimale Hyperplasie durch Hemmung der ROS-Produktion und Inaktivierung der Ras-ERK1 / 2-MEK1 / 2- und Akt-Signalübertragung abschwächte. Somit kann HS eine Restenose beim Menschen verhindern [ 49 ]. Es wurde auch gezeigt, dass die HS-Verabreichung den Skelettmuskel [ 240 ] und die myokardiale I / R-Verletzung bei Ratten verbessert [ 240 ].112 , 241 ].

Auswirkungen von Wasserstoff auf Krebs

Eine wachsende Anzahl von Studien hat gezeigt, dass menschliche Tumorzellen mehr ROS produzieren können als nicht transformierte Zelllinien, was die Proliferation von Krebszellen, die DNA-Synthese, die Angiogenese, die Invasion und die distale Metastasierung fördert [ 242 - 244 ]. Vor dem Hintergrund der mächtigen Fähigkeit von H 2 zu freien Radikalen, H scavenge 2 zunehmend Verwaltung wird im Rahmen von Anti-Krebs - Therapien bei Menschen und anderen Tieren untersucht. Dole et al. 1975 wurde festgestellt, dass die hyperbare H 2 -Therapie bei haarlosen Albino-Mäusen mit Plattenepithelkarzinom eine Hauttumorregression verursachte [ 10]. Kürzlich wurde berichtet, dass mit Platin-Nanokolloid supplementiertes HW schnellere antioxidative Aktivitäten ausübt und das Wachstum menschlicher Zungenkarzinomzellen im Vergleich zu normalen Zellen bevorzugt hemmt [ 245 ]. Ionisierende Strahlung kann zur Karzinogenese führen, und 2011 berichteten Zhao und Kollegen erstmals, dass die HS-Injektion BALB / c-Mäuse vor strahleninduziertem Thymuslymphom schützte [ 246 ]. Andere Studien zeigten, dass das Trinken von HW das Fortschreiten einer nichtalkoholischen Steatohepatitis und die damit einhergehende Hepatokarzinogenese bei Mäusen verhinderte, indem es den oxidativen Stress, die Entzündung und die Apoptose in der Leber reduzierte [ 134 ] und vor Eisen-Nitrilotriacetat-induzierter Nephrotoxizität und frühen Tumorförderungsereignissen bei Ratten schützte [ 179 ].

2 kann auch Nebenwirkungen lindern, die durch Krebsbestrahlung oder Antitumormittel hervorgerufen werden. Kang et al . schlugen vor, dass der tägliche Verzehr von HW den durch Strahlentherapie verursachten oxidativen Stress lindern und die Lebensqualität nach Strahlenexposition verbessern könnte, ohne die Antitumorwirkung bei Patienten mit Lebertumoren zu beeinträchtigen [ 131 ]. In ähnlicher Weise schützte die 2 -Verabreichung vor Cisplatin-induzierter Nephrotoxizität [ 60 , 247 ] und Doxorubicin-induzierter Herz- und Leberschädigung [ 121 ]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass H 2 ein Potenzial als Krebstherapeutikum hat und zur Verringerung der radioaktiven / chemotherapeutischen Nebenwirkungen bei Patienten eingesetzt werden könnte.

Wasserstoff in der aktuellen klinischen Gesundheitsversorgung

2 ist in Wasser schwer zu lösen, was seine therapeutischen Anwendungen zunächst einschränkte. Im Jahr 2009 löste Japan dieses technische Problem und produzierte HW. Im Jahr 2012 erreichte der HW-Umsatz allein in Japan online 20 Milliarden Yen. Im selben Jahr begannen Forscher aus 12 Industrieländern, darunter den USA und Deutschland, H 2 als Gesundheitsprodukt zu entwickeln, und der weltweite HW-Markt erreichte 22 Milliarden US-Dollar. Die H 2 -Industrien wachsen weiter und umfassen jetzt H 2wasserstoffreiche periphere Produkte auf Basis von Wasserstoff, wie Wasserstoff-Gesundheitskapseln, Wasserstoffkosmetik, wasserstoffreiche Bademittel und Wasserstoff-Beatmungsgeräte. Die erste staatliche chinesische HW-Marke, „Hydrovita“, wurde 2013 in Peking gegründet. Die chinesische staatliche Arzneimittelbehörde definierte anschließend die Inhalation von 2 als medizinisches Verhalten im Jahr 2015. Der chinesische H 2 -Markt wird wahrscheinlich sehr groß sein, da es solche gibt Fast 300 Millionen Patienten mit chronischen Krankheiten in diesem Land. Dementsprechend haben H 2 -Produkte eine vielversprechende Zukunft als sichere, einfache und bequeme Produkte für die Erhaltung der Gesundheit mit einem breiten Anwendungspotential [ 248 ].

ZUKÜNFTIGE ANWEISUNGEN: ZU LÖSENDE PROBLEME

Obwohl H 2 vielversprechende präventive und therapeutische Anwendungen bei verschiedenen Krankheiten hat, bleiben viele Probleme ungelöst. Es wird angenommen, dass täglich etwa 40 g Kohlenhydrate in den normalen menschlichen Dickdarm gelangen. Daher sollten enorme Mengen (12.000 ml / Tag) H 2 in das Dickdarmlumen freigesetzt werden [ 249 - 251 ]. Die Menge an produziertem intestinalem H 2 ist viel größer als die von H 2, das aus Wasser oder Gas absorbiert wird, aber nur die Wirkungen von exogen verabreichtem H 2 haben derzeit die Aufmerksamkeit des medizinischen Bereichs auf sich gezogen. Darm H 2Es wurde auch gezeigt, dass es vorteilhafte Wirkungen bei der Remission von Krankheiten hat. In einem Mausmodell verbesserte die Restitution eines Hydrogenase-positiven E. coli- Stammes die Concanavalin A-induzierte Hepatitis [ 31 ], obwohl das Trinken von HW in dieser Studie wirksamer war als die Restitution von Hydrogenase-positiven Bakterien. Die Tatsache, dass einige exogene orale Medikamente oder Lebensmittel die intestinale H 2 -Produktion stimulieren, unterstützt die Entwicklung von Kombinationstherapien in Tiermodellen und klinischen Studien. Wir schlagen vor, dass intestinale H 2 -Therapien die Rolle von H 2 bei der Behandlung von Krankheiten erweitern könnten .

Bisher wurden keine H 2 -Dosis-Wirkungs-Effekte beobachtet. Das Trinken von HW reduzierte den Verlust dopaminerger Neuronen in einem Mausmodell der Parkinson-Krankheit. Bemerkenswerterweise zeigten 2 -Konzentrationen von nur 0,08 ppm fast die gleichen Wirkungen wie gesättigtes HW (1,5 ppmH 2 ) [ 96 ]. Nach dem Verzehr von HW ist das meiste H 2 im Blut innerhalb von 30 Minuten nicht nachweisbar [ 178 ], wahrscheinlich aufgrund des Ausatmens aus der Lunge. Daher ist unbekannt, wie eine geringe Menge an HW über einen kurzen Expositionszeitraum wirksam sein kann. Kamimura und Kollegen fanden jedoch heraus, dass sich H 2 mit Glykogen in der Leber ansammeln könnte, was dieses Phänomen teilweise erklären könnte [ 59]. In einem anderen Beispiel wäre als 2% iges Gas die Menge an H 2 , die einer 60 kg schweren Person 24 Stunden lang ausgesetzt war, 104 oder mehr Mal höher als die Menge, die durch das Trinken von gesättigtem HW verabreicht wurde. Trotzdem ist HW genauso wirksam und manchmal wirksamer als H 2 [ 252 ]. Daher scheint die Menge an verabreichtem H 2 in vielen Fällen unabhängig von der Stärke der Wirkungen zu sein.

Darüber hinaus sind die molekularen Mechanismen und primären molekularen Ziele von exogen verabreichtem niedrig dosiertem H 2 noch unklar. Obwohl H 2 die Expression verschiedener Gene und Proteinaktivierungszustände reguliert, muss noch bestimmt werden, ob solche Modulationen die Ursache oder das Ergebnis der physiologischen Wirkungen von H 2 sind . Eine weitere wichtige Frage ist, wie H 2 das Übersprechen zwischen antioxidativen, entzündungshemmenden, antiapoptotischen und anderen biochemischen Pfaden nutzt und bewirkt [ 89 ]. Im Vergleich zu den vielen Tiermodellversuchen wurden weit weniger klinische Studien durchgeführt, in denen H 2 -Anwendungen untersucht wurden. Trotzdem vielversprechende Anwendungen für H 2Es wird erwartet, dass viele menschliche Krankheiten behandelt werden, und personalisierte Behandlungen für Patienten sind ein therapeutisches Ziel. Daher sind entsprechend konzipierte, prospektive klinische Studien in großem Maßstab erforderlich, um die H 2 -Dosis, den Zeitpunkt und die Abgabemethoden zu optimieren .

SCHLUSSFOLGERUNGEN

Die Verabreichung von 2 ist eine vielversprechende therapeutische Option zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten. In diesem Artikel wurden die aktuellen Fortschritte der medizinischen Forschung in Bezug auf H 2 untersucht , einschließlich seiner einzigartigen Eigenschaften, möglichen Wirkmechanismen, Abgabemethoden, Anwendungen in Tiermodellen und klinischen Studien sowie künftiger Anwendungen auf diesem Gebiet. Obwohl wichtige Fragen offen bleiben, sind H 2 -basierte Therapien als neuartige und innovative Instrumente zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des Menschen, die derzeit weltweit eine große Gesundheitsbelastung darstellen, vielversprechend. Ein besseres Verständnis der Pharmakokinetik von H 2 und der biologischen Wirkmechanismen wird dieses wichtige Molekül zweifellos in klinischen Anwendungen voranbringen.

DANKSAGUNG

Die Autoren danken Professor Hanming Jiang (Medizinische Universität Taishan) für das Design und die Änderung der Manuskriptfiguren sowie den englischsprachigen Muttersprachlern von Oncotarget English Edit OT ( english@oncotarget.com ) für ihre Überprüfung und Bearbeitung der Syntax und Grammatik.

INTERESSENSKONFLIKTE

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.

GRANT SUPPORT

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse der National Natural Science Foundation of China [Bewilligungsnummer 81401246, 81600360, 81771711], des College Scientific Project der Provinz Shandong [Bewilligungsnummer J16LK02], der National Science and Technology Major Projects [Bewilligungsnummer 2014ZX09508003] unterstützt. und das Wissenschafts- und Technologieentwicklungsprojekt der Provinz Shandong [Bewilligungsnummer 2014GSF118044].

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Review der Studien von Prof. Dr. med Garth Nicolson  Nobelpreis-Nominee

Dr. Garth Nicolson, nimoniert für den Nobelpreis und erfahrener Wissenschaftler hat über H2 ein sehr ausgiebiges Review geschrieben:

 

Klinische Auswirkungen von Wasserstoffverabreichung: Von tierischen und menschlichen Studien zu klinischen Anwendung.

 

Garth L. Nicolson1*, Gonzalo Ferreira de Mattos2, Robert Settineri3, Carlos Costa2, Rita Ellithorpe4, Steven Rosenblatt5, James La Valle6, Antonio Jimenez7, Shigeo Ohta8

 

1Department of Molecular Pathology, The Institute for Molecular Medicine, Huntington Beach, USA

2Laboratory of Ion Channels, School of Medicine, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay

3Sierra Research, Irvine, USA

4Tustin Longevity Center, Tustin, USA

5Saint John’s Health Center, Santa Monica, USA

6Progressive Medical Center, Orange, USA

7Hope Cancer Institute, Playas de Tijuana, Mexico

8Department of Biochemistry and Cell Biology, Graduate School of Medicine, Nippon Medical School, Kawasaki, Japan

Received 8 December 2015; accepted 19 January 2016; published 22 January 2016

Copyright © 2016 by authors and Scientific Research Publishing Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

 

Zusammenfassung

 

Hier beschreiben wir die Studien über die Wirkungen von molekularem Wasserstoff (H2) bei normalen menschlichen Subjekten und Patienten mit verschiedenen Diagnosen, wie Stoffwechselstörung, rheumatische, kardiovaskulären und neurodegenerative und andere Krankheiten, Infektionen, körperliche Schäden und Strahlungsschäden sowie Wirkungen auf das Altern und die Bewegung. Obwohl die Wirkungen von H2 bei menschlichen Krankheiten in mehreren Human- und auch Tiermodellen untersucht wurde, werden wir solche Studien hier nicht in der Tiefe besprechen.

 

H2 kann als Gas ninhaliert, in Kochsalzlösung oder mittels Infusionen verabreicht werden,  als topische Lösungen, Bäder oder durch H2 angereichertes Trinkwasser. Diese letztere Methode ist die einfachste und kostengünstigste Art der Verabreichung. Es gibt keine Sicherheitsprobleme mit Wasserstoff. Neuerdings wird auch die Inhalation in extrem sicheren Bedingungen von wenigen Herstellern angeboten

 

Es wird seit Jahren in Gasgemischen für das Tieftauchen genutzt und in zahlreichen klinischen Studien ohne Nebenwirkungen eingesetzt und es gibt keine Warnungen in der Literatur über eine Toxizität oder Auswirkungen bei Langzeitexposition.

 

Molekularer Wasserstoff hat sich als nützlich und praktisch als neuartiges Antioxidations- und Modifizierungsmittel der Genexpression in vielen Zuständen bewährt, bei denen oxidativer Stress und Veränderungen in der Genexpression Zellschäden zur Folge hatten.

 

Wie dieses Review zu zitieren ist: Nicolson, GL, de Mattos, GF, Settineri, R., Costa, C., Ellithorpe, R., Rosenblatt , S., La Valle, J., Jimenez, A. und Ohta, S. (2016) Klinische Wirkungen von Wasserstoff Administration: aus tierischen und menschlichen Krankheiten zur medizinihen Anwebdung. International Journal of Clinical Medicine, 7, 32-76. http://dx.doi.org/10.4236/ijcm.2016.71005

 

Keywords:Antioxidans,Wassertherapie, Genregulation, entzündliche Erkrankungen neurodegenerative, rheumatische- , infektiöse Erkrankungen,,Anti Aging, Exercise, Stoffwechselstörung, Ischemia, kardiovasculäre Erkrankung neuromuskuläre Erkrankung, Krankheiten, Radiation, Haut, Sepsis

 

1. Einführung

Wasserstoff (H) ist das leichteste und häufigste Element im Universum. In seiner molekularen Form(H2) ist es ein farb- und geruchsloses, geschmackloses, ungiftiges nichtmetallisches Gas [1]. Obwohl Wasserstoff bei Temperaturen oberhalb von 570C verbrennen kann,ist es bei normalen Temperaturen und einem Partialdruck (bei Konzentrationen unterhalb von 4-8%) ein harmloses Gas, das als zelluläres Antioxidans wirken kann [1] - [3].

 

Wasserstoff wurde zunächst als ein medizinisches Gas im Jahre 1888 von Pilcher [4] verwendet. Es wurde als ein Gas rektal in Patienten infundiert, um Perforationen zu identifizieren und unnötige Operationen zu vermeiden [4]. Bis vor kurzem dachte man, dass Wasserstoff physiologisch träge wäre[2], aber es wurde im Jahr 2007 berichtet, dass Wasserstoff zerebrale Ischämie Reperfusionsschäden verbessern kann und selektiv starke zytotoxische Sauerstoffradikale reduziert, einschließlich Hydroxyl-Radikale (• OH) und Peroxynitrit (ONOO) [2 ] [5].

 

Dies resultiert aus den Experimenten, die von Christensen und Sehested durchgeführt wurde, in denen festgestellt wurde, dass molekularer Wasserstoff in wässrigen Lösungen bei 20 ° C Hydroxylradikale neutralisiert.[6].

 

Es wird angenommen, dass die Bildung von Sauerstoff und Stickstoffradikalen, wie unter den Bedingungen von oxidativem Stress zu sehen ist, eine wichtige, wenn nicht ein wesentliche Ursache zur Bildung einer Reihe von Krankheiten, wie Herz-Kreislauf, rheumatischen, gastrointestinalen, neurodegenerativen, Stoffwechsel-, neoplastische und anderen Krankheiten ist.[2] [5] [7] - [10]. Es ist auch ein wichtiger Teil bei Gewebeverletzung und Alterungsprozessen [1] [2] [5] [7] - [11]. In diesem Prozess werden freie Radikale, wie reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und reaktive Stickstoffspezies (RNS) als Nebenprodukte des oxidativen Stoffwechsels erzeugt .

 

 

Wenn diese ROS / RNS eine übermäßige Anzahl gegenüber endogenen Antioxidantien erreichen, können diese leicht und kumulativ oxidative Schädigungen zellulärer Makromoleküle auslösen, was schließlich in zellulären Dysfunktion, Zelltod und zur Entwicklung verschiedener Krankheiten führt [12] [13].

 

 

Mitochondrien werden in oxidativen Stress und der Alterungsprozess [7] [12] eng mit einbezogen - [14]. Hier ist der hauptsächliche intrazelluläre Ursprung des freien Radikals Superoxidanion, sowie das ursprüngliche Ziel der oxidativen Schädigung [11] - [14]. Unter physiologischen Bedingungen werden normalerweise bei niedrigen Konzentrationen von ROS / RNS , welche indirekt durch die Elektronentransportkette in der inneren Mitochondrienmembran erzeugt werden, diese durch zelluläre Antioxidationsmittel [5] [7] [14] [15] neutralisiert. Es ist jedoch inzwischen weithin bekannt, dass dies oft nicht ausreichen kann.[5] [7] [14] [15]

 

 

Jedoch führt überschüssiges ROS / RNS - erzeugt unter pathologischen Bedingungen - zu progressiven oxidativen Schädigungen der Mitochondrien-Membranen, Proteine und mitochondriale DNA und schließlich auch zu Schäden anderer zellulären Bestandteile [16] - [19]. [22] - Mitochondriale Dysfunktion , die durch überschüssige Konzentrationen von ROS / RNS verursacht wurde, ist im Wesentlichen bei allen chronischen Erkrankungen [17] [20] gefunden worden.

  

Zelltod ist eine wichtige Folge der mitochondriale Dysfunktion und Tod der Zellen kann über eine Vielzahl von Wegen erfolgen, die in den Mitochondrien und beinhaltender Apoptose und Nekrose [20] [23] ausgelöst wird.

  

Unter normalen physiologischen Bedingungen existieren ROS / RNS in niedrigen Zellkonzentrationen, die keine übermäßige Zellschäden verursachen. Die Pegel dieser potentiell gefährlichen freien Radikale werden durch endogene antioxidative Systeme in Schach gehalten, wie Superoxid-Dismutase, Katalase, Glutathion-Peroxidase und verschiedene Vitamine [15] [20] [24].

  

Wenn jedoch die Konzentrationen von ROS / RNS die endogene Kapazität diese zu neutralisieren,überschreitet, kann oxidativer Stress und Zellschäden auftreten.

 

Überschüssige Produktion von ROS / RNS können aufgrund einer Vielzahl von Forderungen auftreten, von Strahlungsbelastung zu chemischen oder durch körperliche Belastung [25] – [27]. 2. Wasserstoff wirkt als zellulares Antioxidans  und Genregulator Obwohl historisch betrachtet Wasserstoff (H2) als träge und nicht funktionsfähig angesehen wurde [28],( Ohsawa et al.) [5] ist festgestellt worden, dass H2 als therapeutisches Antioxidans durch selektive Reduktion zytotoxischer ROS / RNS agiert . Wir wissen nun, dass H2 als zytoprotektive Antioxidationsmittel in isolierten Zellen in Kulturen wirken kann, aber auch bei Tieren und Patienten wirkt H2 durch Reduktion der meist reaktivsten ROS und RNS Oxidantien, Hydroxyl-Radikal (• OH) und Peroxynitrit (ONOO) [1] [2] [4] [5] [29]  reduziert aber nicht die zahlreichen ROS und RNS Oxidationtien, wie Wasserstoffperoxid (H2O2) und Stickstoffmonoxid (NO) in Zellen und Geweben [1] [2] [5] [29]. So kann H2 oxidativen Stress verringern und den Redox-Status der Zellen [30] neu einstellen. Als Ergebnis seiner milden, aber effizienten antioxidativen Eigenschaften, verursacht H2 mehrere Effekte in Zellen und Gewebe, einschließlich Anti-Apoptose, Anti-Entzündung, anti-allergisch und metabolische Effekte in den meisten Fällen durch oxidativen Stress und überschüssige Mengen an ROS Reduktionen hervoprgerufen- / RNS [1] [2] [5] [29]. Wasserstoff kann auch die Genregulation beeinflussen, die von ROS / RNS, wie der Genregulation durch p53, AP-1 und NF-kappaB [30] geändert oder eingeleitet wird- [36]. Wasserstoff hat die Fähigkeit, die Signaltransduktion zu modifizieren. Bei der Verwendung einer Mikroarray einer Rattenleber-DNA- wurde die Wirkungen von Wasserstoff auf die allgemeine Genexpression untersucht [35]. Nach dem Trinken von H2- angereichertem Wasser über 4 Wochen wurde eine DNA-Microarray dazu verwendet, zu beweisen, dass 548 Gene hochreguliert waren und 695 Gene in der Leber Leber-Gen-Microarray- runtergeregelt wurden. Die Gene, die das Oxydationsreduktionsprotein verschlüsseln, wurden hochreguliert. Somit hat H2 sowohl spezifische als auch allgemeine Effekte auf Zellen und Gewebe

 

3. Methoden der Wasserstoff-Verabreichung

Wasserstoff hat als Antioxidans einige deutliche Vorteile . Da es ein Gas ist, kann es durch eine Vielzahl von Verfahren verabreicht werden, und als Gas oder als Wasserstoff in Flüssigkeiten gelöst, hat H2 außerordentliche Tiefenwirkung und Gewebeverteilungseigenschaften. Wasserstoff als Gas löst sich in physiologischen Flüssigkeiten und verteilt sich rasch. Es kann sehr leicht Zellmembranen und intrazelluläre Bereiche durchdringen[1] [2] [29]. Die meisten Antioxidantien sind in ihrer zellulären Verteilung begrenzt und werden schlecht von Zellorgane wie Mitochondrien aufgenommen[37] [38], aber Wasserstoff hat die Fähigkeit effektiv in Biomembranen einzudringen und sich in Zellorgane wie Mitochondrien und den Zellkern einzuschleusen. Im Gegensatz zu vielen Antioxidantien hat H2 auch den Vorteil, dass es die Blut-Hirn- Schranke [39] durchdringt. Das Einatmen von H2-Gas ist die geradlinige, aber nicht die bequemste Methode der medizinischen Wasserstoff Verabreichung [1] [29]. Bei Konzentrationen unter 4% kann H2 über Maske, Nasenkanüle oder Ventilator inhaliert werden. Wenn es bei diesen Konzentrationen eingeatmet wird, kann H2 nicht den Blutdruck beeinflussen [2] [4] H2-Konzentrationen sind durch Einfügen von Wasserstoffelektroden direkt in das Gewebe in Tiermodellen überwacht worden [40]. Das Einatmen von H2 wurde bei Organtransplantation genutzt, um bei Darm- und Lungentransplantation Verletzungen zu reduzieren und Organentzündung zu verhindern [41].

 

Exposition gegenüber 2% H2 Gas auch gastrointestinale Transit, reduziert Lipidperoxidation und blockiert Herstellung mehrerer proinflammatorischer Cytokine [41] . In einem Mausmodell der Sepsis -Behandlung verbessert H2 die Überlebensrate und Organschäden durch Blut und Gewebespiegel von frühen und späten pro-inflammatorischen Zytokinen [42]. Dieselbe Gruppe untersuchte die Wirkung von H2 auf das Überleben, Gewebeschäden und Zytokin Resonanz in einem Zymosan-induzierten Entzündungsmodell [43]. Sie fanden, dass H2 Behandlung die Mengen von Oxidationsschäden reduziert, Aktivitäten von antioxidativen Enzymen erhöhte und die Niveaus von proinflammatorischen Zytokinen in Serum und Geweben reduziert[43]. Wasserstoff wurde ebenfalls als injizierbare Kochsalzlösung verabreicht [44]. Zum Beispiel verwendet Cai et al. [44]H2 in intraparatoneally Salze bei neonatalen Ratten als Modell der Hypoxie-Ischämie, um neuroprotektive Wirkung von Wasserstoff zu demonstrieren . Mit Hilfe eines Krankheitsmodell der Alzheimer bei Ratten verringert H2-Saline-Injektionen oxidativem Stress und Entzündungsmarker und verhindert Gedächtnis- und motorische Störungen [45]. Bei weitem die einfachste, praktischste und effektivste Methode der H2 Verabreichung ist die orale Einnahme von Wasserstoff zu Wasser [29] als auch die Inhalation. Wasserstoff in Wasser gelöst ist ein bequemes und sicheres Mittel zur Verabreichung von H2 [46]. Beispielsweise kann H2 in Wasser gelöst werden mit bis zu 0,8 mM (=1.6 mg) bei normalem Atmosphärendruck und Raumtemperatur, es ändert nicht Geschmack, Farbe oder die Eigenschaften des Wassers in irgendeiner Weise . Einmal aufgenommen, gelangt der Wasserstoff angereichertes Wasser schnell in das Blut [47].

 

 

4. Die Sicherheit von Wasserstoff

Wasserstoff wird seit Jahren ohne Zwischenfälle in Gasgemischen beim Tieftauchen genutzt, um Dekompressionskrankheit und arterielle Gasthromben [48] zu verhindern. Selbst bei relativ hohen Konzentrationen wurde bei H2 keine Toxizität festgestellt[48] - [50]. Die Sicherheit von H2 beim Menschen wurde in Gasgemischen gut dokumentiert. Zum Beispiel Hydreliox, ein Gasgemisch, das für das Tieftauchen verwendet wird, enthält 49% Wasserstoff, 50% Helium und 1% Sauerstoff. Hydreliox wurde bei der Verhinderung von Stickstoffnarkose und Dekompressionskrankheit in Tauchvorgängen bei großen Tiefen als wesentlich angezeigt [48] [51]. In anderen Tieftauchstudien wurde H2 bei der Kompression bei 20 ATM verwendet, um Bradykardie und andere nervöse und psychosensomotorische Symptome (Hochdruck Nerven Syndrom) ohne langfristige Sicherheitsrisiken zu vermeiden

 G. L. Nicolson et al 35

 

[52]. Obwohl eine milde narkotische Wirkung von Wasserstoff beim Einatmen von Wasserstoff-Helium-Sauerstoff-Gemischen unter hohem Druck nachgewiesen wurde, reduzierte es sich nach der Rückkehr auf den Umgebungsdruck der Taucher wieder auf Normallage [51].

 

Wasserstoff in anderen Formen, wie beispielsweise H2-Wasser zeigt keine toxischen oder anderen Sicherheitsprobleme [1] [2]. Zum Beispiel wurden den Ratten H2-Wasser (0,19 mM Wasserstoff) oder normales (entgastes) Wasser ad libitum für ein Jahr zugeführt, und es gab keine berichteten Veränderungen der Morbidität oder Mortalität zwischen der H2 Gruppe und der Kontrollgruppe der Tiere. Es war jedoch eine Reduzierung der paradentalen Schäden in der H2-Gruppe bemerkt worden [53]. In klinischen Studien wurden keine toxischen Wirkungen der Einnahme H2 berichtet [54]. So ist Wasserstoff eine sichere und nicht-toxische Substanz, wenn sie bei relativ niedrigen Konzentrationen unter normalen Bedingungen von Druck und Temperatur genutzt wird.

 

5. Hydrogen als therapeutisches oder prophylaktisches Mittel in Versuchen bei Humankrankheiten

Es wurden Tierversuche durchgeführt, um bei menschlicher Krankheiten die therapeutische Wirksamkeit einer H2 Verabreichung zu testen. [56] - Dieser Bereich wurde in verschiedenen Bewertungen [1] [2] [29] [54] ausführlich behandelt. Zum Beispiel Othat al. [55] überprüft die Wirkung von Wasserstoff in 63 Tiermodellen von menschlichen Krankheiten. Sie fanden mehrere erfolgreiche Studien in Tieren, bei denen Wasserstoff als Gas verabreicht worden war (21 Publikationen), durch Salzinjektion (27 Publikationen) oder als H2 Wasser (23 Publikationen) [55]. Andere Veröffentlichungen haben H2 Augenlösungen,[57], wasserstoffreiche Wasserbäder [46], oder direkte Infusion von H2-Lösungen in den Magen oder anderen Organen [56]beschrieben.

 

Obwohl die meisten Studien Nagetieren als Versuchsmodelle verwendeten, hat man auch andere Tiermodelle genutzt, Kaninchen oder Schweine [55] [56]. Die ersten Untersuchungen über die Biologie von Wasserstoff wurden bei Wasserstoff-produzierenden Algen und Bakterien [59] [60] durchgeführt. Es wurde erkannt, dass Wasserstoff das Wachstum von Pflanzen fördert und Regulierung Pflanzenhormone und Zytokine positiv beeinflusst 61] [62]. In der klinischen Anwendung wurde Wasserstoff unter einer Vielzahl von Bedingungen (Figur 1) verwendet. Einige der nützlichsten klinischen Anwendungen von Wasserstoff wird in diesem Bericht diskutiert.

 

 

 

6 Wasserstoff und Ischämie / Reperfusionsschaden

 Es sind viele Tierversuche über die Wirkung von Wasserstoff bei Ischämie / Reperfusionsschäden durchgeführt worden. Ischämie-Reperfusionsschaden ist ein Phänomen, das in mehreren klinischen Fachgebieten vorkommt. Es wird als Mangel an Sauerstoffzufuhr zu den Zellen und Geweben durch verminderte Perfusion gefolgt von Entzündung beschrieben, [2] [4] [ 29] [40] [41] [44] [62]. Verschiedene Mechanismen wurden bei Ischämie / Reperfusion vorgeschlagen, wie die Aktivierung von Redox-Signalwegen, Veränderungen in der mitochondrialen Permeabilität, Autophagie, angeborene Immunität und andere Mechanismen [63] - [68]. Mitochondrien scheinen eine wichtige Rolle im Prozess der Ischämie / Reperfusion [67] zu spielen - [69]. [56] -

  

Molekularer Wasserstoff wurde als mögliche Schutzmolekül in Ischämie / Reperfusion [1] [2] [4] [29] [54] vorgeschlagen. Darüber hinaus deuten neuere Belege dafür, dass Wasserstoff die Genexpression beeinflussen könnten, möglicherweise als ein Molekül, das Veränderungen der Genexpression entgegenwirken kann, die sonst bei chronischen Anpassungsreaktionen zu Gewebeschäden führen[70].

 

Abbildung 1. Wasserstoff-Therapie und einige ihrer Anwendungen in verschiedenen akuten und chronischen Krankheitsbildern.

 

Während eine Ischämie / Reperfusion in verschiedenen Organen auftreten können, ist es in Herz, Gehirn, Niere, Leber, Netzhaut, Lunge und den Magen-Darm-Trakt [71] [72] sogar häufig beobachtet worden.

 

Molekularer Wasserstoff wird als ein prophylaktisches und therapeutisches Mittel zur Behandlung von akuter oder chronischer Ischämie / Reperfusion in diesen Organen [1] [2] [54] [73] verwendet. Wie bei Ischämie-Wiederdurchblutungsschäden könnte H2 eine wichtige Rolle bei der Organtransplantation spielen. In der Organtransplantation wird die Wirkung von molekularem Wasserstoff demnach sehr wichtig sein [73] – [76].Die wohltuenden Wirkung von Wasserstoff bei Ischämie / Reperfusion sind in Tierversuchen umfassend geprüft wurden [29] [55] - [77]. Mehrere mögliche Arten der Nutzung von H2 für den Menschen wurde vor allem aus einer entsprechenden Reihe von Ischämie / Reperfusion Experimente bei Tieren extrapoliert [1] [2] [29] [54] - [56] [73] [78]. Bei einer Fosucierung auf ein Organ, das Herz, hat es sich gezeigt, dass der molekulare Wasserstoff (als Gas in Nagetieren verabreicht), die Funktionsleistung des Herzens nach einem Herzstillstand verbessert [39]. Er tut dies mit einer Wirksamkeit vergleichbar mit der Hypothermie [39].Es wurde bewiesen, dass Wasserstoff besser zu sein scheint , wenn H2-Gas bei 2% Konzentration inhaliert wird, synchronisiert mit dem Beginn der Herz-Lungen-Reanimation und weiterhin gegeben für mindestens zwei Stunden, so wurde die Zunahme von Schäden durch ROS / RNS Radikalreaktionen, die im Zusammenhang mit dem Herzstillstand stehen. Die Behandlung mit molekularem Wasserstoff hat gezeigt, dass er die Größe des Herzinfarktes in Rattenmodellen bei Myokardischämie / Reperfusionsschäden rapide reduziert[40]. Es wurde vermutet, dass dies auf die schnelle Diffusion von molekularem Wasserstoffgas zurückzuführen ist, schneller als die der koronaren Reperfusion nach einem ischämischen Vorfall, und er hat die Fähigkeit, zellulären freien Radikale [5] entgegen zu steuern.

 

ROS / RNS-Spezies scheint eine zentrale Rolle bei Mechanismen der Ischämie-Reperfusionsschäden zu spielen und die schnelle Diffusion von molekularem Wasserstoff wirkt den Schäden der ROS / RNS-Spezies, insbesondere Hydroxylradikale (OH •) und Peroxynitriten (ONOO) [5] entgegen.

 

 

Es wird H2 vorgeschlagen, um während der Ischämie / Reperfusion signifikant Schäden zu reduzieren. Somit kann die Infarktstärke in Ratten signifikant mit H2 Gasbehandlungs [40] reduziert werden. Ein ähnlicher Effekt wurde unter Verwendung von Wasserstoff in einer Salzlösung angegeben; Wasserstoff Salz schützt gegen die durch freie Radikale während der Ischämie / Reperfusion verursachten Schäden [79] - [82]. Es wurde auch berichtet, dass Wasserstoff-Kochsalzlösung die durch Doxorubicin Behandlung bei Ratten [83]erzeugte Herzinsuffizienz verbessert. Die Kombination von H2 mit Stickoxid in einem Gasgemisch schützt auch vor freien Radikale, sowie vor Herzschäden und verringert die Infarktgröße in Experimenten bei Mäuseherzen [84]

 

 

Kardioprotektion durch ischämische Prä- oder Postkonditionierung ist ein wichtiger Ansatz zur Verringerung ischämischer / Reperfusion Herzschädigung [85]. Kardioprotektion wurde definiert als "alle Verfahren und Mittel, die zur Erhaltung des Herzens durch Verringerung oder sogar Verhinderung myocardialer Schäden beitragen " [86].

 

Ischämische Präkonditionierung ist der Schutz ders ischämischen Herzmuskels bei vorhergehenden kurze Perioden von subletaler Ischämie durch Perioden der Reperfusion [87]. Ischämische Postanlage ist die Reduzierung der Größe Infarkt durch mehrere Zyklen von koronarer Occlusion / Reperfusion nach einer anhaltenden erzeugten Ischämie, die einen Infarkt verursacht [88]. Bei diesem Verfahren wird H2 als Öffnung der mitochondrialen Poren, die durch ATP K + -Kanäle (mKATP) verhinderte Kadrioprotektion aufgenommen haben.  Die Öffnung der Poren der mitochondrialen Permeabilität (mPTP), ist ein entscheidendes Ereignis für die Hemmung der ischämischen Reperfusionsschäden [89] [90].Die Verabreichung von molekularem Wasserstoff als Gas wurde kürzlich zur Aktivierung der mKATP hemmenden mPTP, und arbeitet somit als kardioprotektives Mittel in Mäusen, Ratten und Schweine [91] - [93].

Neuere Experiment wurden in H9c2 Zell-Kulturen durchgeführt und haben gezeigt, dass die Induktion der Expression von antioxidativen Enzymen, wie Hämoxygenase-1, durch molekularem Wasserstoffein weiterer Mechanismus ist, durch den Wasserstoff während einer Ischämie / Reperfusionsverletzung Schäden verhindert [94]. In einer anderen Variante der Verwendung von Wasserstoff um Schäden bei Herztransplantation, Organtransplantationen für Implantate zu reduzieren,wurden diese in der kaltes, H2-angereichertes Wasser eingetaucht [54] [91]. Zum Beispiel blieben Transplantationen bei Rattenherzen besser in kaltem, H2-angereichertem Wasserbäder erhalten[91] [92]. Indikatoren einer Herzschädigung, wie beispielsweise die Freisetzung von myokardialen Creatin-Phosphokinase und Troponin in Serum, in Transplantaten in einem kalten Wasserstoffbad wird erheblich vermindert [58] [95] [96] . Die Zugabe von Wasserstoff zu HTK (Histidin, Tryptophan, Ketoglutarat) Lösungen hat auch eine wesentliche Verbesserung zur Folge für den Erhalt von Transplantaten bei Herztransplantation .

 

Die Zugabe von Wasserstoff zu HTK (Histidin, Tryptophan, Ketoglutarat) Lösungen hat auch eine wesentliche Verbesserung der Herztransplantation bei Ratten [97] ergeben. Der beobachtete Wirkungsmechanismus ist der, dass molekularer Wasserstoff  die ROS und RNS-Produktion nach Entfernung des Gewebes und vorübergehender Ischämie während der operativen Transplantation verhindert .

Ischämische / Reperfusionsverletzungen können auch in gastrointestinalen Geweben auftreten, wo es zu Motilitätsstörungen, Entzündungen  und schließlich Organversagen in Transplantate und Gewebe führen kann. Inhalativer molekularer Wasserstoff oder  H2 in  Salzlösung angereichert, ist als Schutzmittel für Magen-Darm-Transplantationen in Tiermodellen getestet worden, um oxidativen Stress in den Transplantaten [98] zu reduzieren - [101]. Ein kürzlich veröffentlichter Bericht unter Verwendung bei Ratten hat gezeigt, dass es erhebliche positive Auswirkungen in Dünndarmtransplantaten erbrachte, wenn sie auf der luminalen Seite als angereicherter Wasserstofflösung [102] verabreicht wurde. Die antioxidative Wirkung von molekularem Wasserstoff, insbesondere die Dämpfung von Hydroxylradikalen, wurde  scheint eine bedeutende Rolle zu spielen.

 

Intestinale Ischämie / Reperfusionsschäden führen zur Freisetzung einer Gruppe von pro-inflammatorischen Mitteln, wie Tumor-Nekrose-Faktor-α und Interleukin-1β, sowie Neutrophilen-Infiltration und Peroxidation von Membranlipiden. Dieser Schaden, der durch die Produktion von ROS potenziert ist, kann durch wasserstoffreiche Salzlösungen bei Ratten [103] vermindert werden. Die Lunge kann in Ischämie / Reperfusion beteiligt werden, vor allem während der Lungentransplantation oder einem Herz-Bypass, durch Mechanismen, die nicht vollständig verstanden werden [104]. Lungenschämie / Reperfusionsschäden werden durch diffuse Alveolarschaden innerhalb der ersten Stunden nach der Transplantation charaktersiert


Es scheinen mehrere Mechanismen verbunden zu sein, die nicht nur die Produktion von ROS, sondern auch Änderungen in intrazellulärem Calcium, die Na-K-Pumpe und die Produktion von pro-inflammatorischen Faktoren [105].umfassen.

 

Wasserstoff wurde bei Ratten entweder durch Inhalation oder wasserstoffreiche Salzlösungen angewendet, um Schäden in Lungentransplantaten [41] [106] [110] zu verhindern.Obwohl ein Teil der Erklärung diese ist, dass eine  Verbesserung der Lungentransplantaten mit Wasserstoff Anwendung ist,  ist die positive Wirkung wahrscheinlich auch aufgrund seiner Wirkungen bei der Verhinderung von ROS Schaden [102] [111]gegeben, Es geben Anhaltspunkte dafür, dass er auch die Schäden durch pro-inflammatorische Mittel mildert und vor Induktionsschäden schützt, die durch Lipopolysaccharid hervorgehen   [112] [113]. Es wurde auch berichtet, dass die Verabreichung von Wasserstoff gegen Beschädigung durch die Expression von Proteinen zur Herstellung von Tensiden, ATP-Synthasen und Stress-Response-Molekülen [113] schützen kann. Jüngste Experimente zeigen, dass die Kombination aus der Verabreichung von Wasserstoff und Sauerstoff noch vorteilhafter als nur Wasserstoff zu sein scheint [114]. Es ist interessant, dass die schützende Wirkung von Wasserstoff in diesem Fall nicht ganz mit seinen Schutz gegen oxidative Schäden korreliert, was darauf hindeutet,  dass Wasserstoff auch schädliche Wirkungen durch andere Mechanismen [1] [2] reduziert. Retinaler Ischämie / Reperfusionsschaden ist mit mehreren Erkrankungen wie Glaukom, Diabetes und verschiedene vaskuläre Störungen assoziiert [115] - [117]. In all diesen Fällen ist eine der Schädigungsmechanismen die durch Produktion von ROS-Spezies zur Oxidation von Lipiden, DNA und Proteinsynthese Störungen führen, welche dann zum Zelltod führen [118] [119]. Bei Studien, die  mit  Ratten durchgeführt wurden, wurde gezeigt, dass Wasserstoff in Augentropfen , als Gas und in Kochsalzlösungen, die Netzhaut vor oxidativem und Entzündungsschäden  verursacht durch retinale Ischämie Reperfusionsverletzung [57] [120] - [123]schützt.

Ischemia im Gehirn führt zu  vorübergehenden oder dauerhaften Funktionsdefiziten. Es wurde berichtet, dass die sofortige Reperfusion des Gehirns ischämische Schädigung zu stoppen, paradoxerweise zu weiteren Schäden durch die Änderung im inneren Mitochondrienmembranpotential und einem Überschuss an ROS Produktion[124]  führen. Dies wurde als  Begründung der primären Basis der Hirn-ischämischen Reperfusionsschäden genannt. Beispiele, die zu Hirnischämie mit anschließender Ischämie / Reperfusionsschäden  führen können, sind Schlaganfall, Trauma, Entzündung und [125] . Das Einatmen von Wasserstoff oder die Verabreichung mit Wasserstoff-Salzlösungen traumatische Verletzungen  hat sich bei Hirnschäden von Ratten als vorteilhaft erwiesen [126] [127]. Wasserstoffreiche Salzlösungen haben sich bei ischämische Schädigung eines Rattenhirns, hervorgerufen  durch Herzstillstand oder vaskuläre Ursachen, als wirksam erwiesen [128] [129]. Schließlich wurden die Schutzwirkungen der Inhalation von Wasserstoffgas auch beschädigtem Gehirn von Mäusen nach Entzündung beobachtet [130]. Der Einsatz von Wasserstoff bei Menschen ist geprüft [131]. Diese Sicherheitsstudie versucht, die äquivalenten Konzentrationen von Wasserstoff in Menschen zu bestimmen, so dass die erzielten Ergebnisse in Tierversuchen auf Menschen reproduzierbar sind.

 

Die Autoren folgerten, dass die Inhalation von 3% Wasserstoff 30 Minuten lang bei Menschen sicher ist, es könnte eine ähnliche Wasserstoffkonzentration in Blut ergeben, die sich zur Behandlung dieser Erkrankung bei Tieren als brauchbar erwiesen haben. Jedoch können Studien mit Einatmen von Wasserstoff bei Menschen zum Teil komplizierter sein, wegen der variablen Wasserstoffkonzentrationen im Blut . Somit sind fehlt die  Konsistenz der Ergebnisse . Aus diesem Grund benötigt die klinische Verwendung von Wasserstoff eine Weiterentwicklung bei akuten Hirnverletzungen  [131]. 7

 

Studien bei einzelnen Erkrankungen finden Sie hier (gehen Sie mit der Maus auf den Reiter "Studien") oder auf englisch auf der Webseite des Molecular Hydrogen Institutes  oder unter www.molecularhydrogenstudies.com/

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Die Studien sind entnommen  aus :

www.molecularhydrogenfoundation.org, Molecular Hydrogen Foundation, USA, Tyler Le Baron

 

http://www.eimht.eu/ European Institut for Molecular Hydrogen Therapy

  

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ US National Library of MedicineNational Institutes of Health

 

http://www.molecularhydrogenstudies.com und öffentlichen wissenschaftlichen Medien, medical gas Research,Plus.org, science direkt u.a.  Wir danken der molecular Hydrogen foundation für die freundliche Genehmigung, Artikel und wissenschaftliche Grundlagen veröffentlichen zu dürfen, als auch anderen Instituten .