Studien

2017, 24. November; 8 (60): 102653–102673.
Online veröffentlicht am 21. September 2017 doi:  10.18632 / oncotarget.21130
PMCID: PMC5731988
PMID: 29254278

Molekularer Wasserstoff: ein vorbeugendes und therapeutisches medizinisches Gas für verschiedene Krankheiten

Li Ge , Ming Yang , Na-Na Yang , Xin-Xin Yin , 2 und Wen-Gang Song 4

Zugehörige Daten

Zusatzmaterialien

EINFÜHRUNG

Oxidativer Stress in der Zelle resultiert aus dem robusten Oxidationspotential überschüssiger reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) [  ]. Akuter oxidativer Stress kann aus verschiedenen Zuständen resultieren, wie z. B. starker Belastung, Entzündung, Ischämie und Reperfusionsverletzung (I / R), chirurgischen Blutungen und Gewebetransplantation [  -  ]. Chronischer / anhaltender oxidativer Stress hängt eng mit der Pathogenese vieler Lebensstil-bedingter Krankheiten, Alterung und Krebs zusammen [  -  ]. Viele klinisch getestete Antioxidantien weisen jedoch hohe Toxizitätsniveaus auf, die ihre Verwendung auf einen engen Bereich therapeutischer Dosierungen beschränken und zu einer ineffektiven Prävention von Erkrankungen im Zusammenhang mit oxidativem Stress führen [ ]. Daher ist die Identifizierung wirksamer Antioxidantien mit geringen bis keinen Nebenwirkungen für die Behandlung multipler Krankheiten sehr wichtig.

2 ist ein brennbares, farbloses, geruchloses Gas, das unter bestimmten Umständen als Reduktionsmittel wirken kann. Es wurde zuvor in Säugetierzellen als physiologisch inert angesehen und es wurde nicht angenommen, dass es mit aktiven Substraten in biologischen Systemen reagiert. In jüngster Zeit hat sich H 2 als neuartiges medizinisches Gas mit potenziell breiten Anwendungen herausgestellt. Dole et al . berichteten erstmals 1975 über die therapeutischen Wirkungen von H 2 in einem Mausmodell für Plattenepithelkarzinome der Haut [  ]. Danach wurde das Einatmen von Hochdruck-H 2 als Behandlung für eine durch Leberparasiteninfektion induzierte Hepatitis gezeigt [  ]. Im Jahr 2007 entdeckten Ohsawa und Kollegen, dass H 2hat antioxidative Eigenschaften, die das Gehirn vor I / R-Verletzungen und Schlaganfällen schützen, indem sie Hydroxylradikale (· OH) und Peroxynitrit (ONOO - ) selektiv neutralisieren  ].

Bisher wurden vorbeugende und therapeutische Wirkungen von 2 in verschiedenen Organen beobachtet, einschließlich Gehirn, Herz, Bauchspeicheldrüse, Lunge und Leber. 2 vermittelt oxidativen Stress und kann entzündungshemmende und apoptotische Wirkungen zeigen [  -  ]. 2 bietet nicht nur einen sicheren und wirksamen Mechanismus zur Behandlung von Krankheiten, sondern veranlasst die Forscher auch, die Bedeutung und den Nutzen von medizinischem Gas im menschlichen Körper erneut zu untersuchen. Diese Übersicht fasst die jüngsten Fortschritte auf dem Weg zu möglichen präventiven und therapeutischen Anwendungen von H 2 zusammen und befasst sich mit möglichen zugrunde liegenden molekularen Mechanismen.

POTENZIELLE MECHANISMEN VON H 2 ALS THERAPEUTISCHER MITTEL

Die genauen molekularen Mechanismen der Wirkungen von niedrig dosiertem H 2 bleiben unklar. 2 kann die Signalübertragung über mehrere Wege modulieren, seine primären molekularen Ziele wurden jedoch nicht bestimmt. Die Untersuchung kritisch überlappender Signalmoleküle würde das Kartenübersprechen zwischen kritischen Pfaden unterstützen. Um die biologischen Funktionen von H 2 vollständig zu erklären , müssen seine molekularen Wirkmechanismen geklärt werden. Potenzielle Mechanismen vorgeschlagen und in Abbildung zusammengefasst Bild11 .

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2 biologische Wirkungen und mögliche Wirkmechanismen

A ) H 2 hat selektive antioxidative, entzündungshemmende und apoptotische Eigenschaften. Exogene Schäden aufgrund von Faktoren wie Strahlung induzieren eine übermäßige zelluläre ROS-Produktion. 2 dringt in Biomembranen ein und erreicht effektiv Zellkerne. 2 fängt selektiv · OH und ONOO- ab und verhindert so DNA-Schäden. 2 reguliert auch die Expression von proinflammatorischen und entzündlichen Zytokinen wie IL-1β, IL-6, TNF-α, ICAM-1 und HMGB-1 sowie von proapoptotischen Faktoren wie Caspase-3 herunter. Caspase-12, Caspase-8 und Bax. 2 reguliert die Expression von anti-apoptotischen Faktoren wie Bcl-2 und Bcl-xL hoch. B ) H 2moduliert die Signalübertragung innerhalb und zwischen vielen Pfaden. Die genauen Ziele und molekularen Mechanismen von H 2 sind unbekannt. ?: Tritt ein Übersprechen zwischen verschiedenen Signalwegen auf? Wenn ja, wie wird es ausgelöst? Weitere Studien sollten andere Signalwege untersuchen, die an der Abschwächung von 2 -bedingten Krankheiten beteiligt sein können.

Selektive Antioxidation

Die Rolle von H 2 als Antioxidans hat unter vielen vorgeschlagenen biologischen Aktivitäten die größte Aufmerksamkeit auf sich gezogen. 2 ist ein spezifischer Fänger von · OH und ONOO-, bei denen es sich um sehr starke Oxidationsmittel handelt, die wahllos mit Nukleinsäuren, Lipiden und Proteinen reagieren und zu DNA-Fragmentierung, Lipidperoxidation und Proteininaktivierung führen. Glücklicherweise scheint 2 nicht mit anderen ROS zu reagieren, die in vivo normale physiologische Funktionen haben  ].

Die Verabreichung von 2 verringert die Expression verschiedener oxidativer Stressmarker wie Myeloperoxidase, Malondialdehyd, 8-Hydroxy-Desoxyguanosin-8-OHdG, 8-Isoprostaglandin F2a und Thiobarbitursäure-reaktive Substanzen in allen menschlichen Krankheiten und Nagetiermodellen [  -  ]. Neuere Berichte zeigten auch, dass die H 2 -selektive Antioxidation bestimmte pathologische Prozesse in Pflanzen mildert und die Frische in Früchten bewahrt [  -  ]. 2016 schlugen die Forscher vor, dass H 2 den ROS-Gehalt in Ganoderma lucidum in Abhängigkeit vom Vorhandensein endogener Glutathionperoxidase senken könnte [  ].

Entzündungshemmend

Eine Studie aus dem Jahr 2001 ergab, dass das Einatmen von Hochdruck-H 2 die durch Parasiten verursachte Leberentzündung heilen kann, und war der erste Nachweis der entzündungshemmenden Eigenschaften von H 2 [  ]. 2 hat in verschiedenen Verletzungsmodellen entzündungshemmende Aktivitäten gezeigt. Typischerweise hemmt 2 die durch oxidativen Stress induzierte entzündliche Gewebeverletzung durch Herunterregulieren von proinflammatorischen und entzündlichen Zytokinen wie Interleukin (IL) -1β, IL-6, Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) [  ,  ]. , interzelluläres Zelladhäsionsmolekül-1 [  ], hochmobiles Gruppenfeld 1 (HMGB-1) [  ], Kernfaktor Kappa B (NF-κB) [ ] und Prostaglandin E 2 [  ]. 2 verbesserte die Überlebensrate und reduzierte die Organschädigung inseptischer Mäuse durch Herunterregulieren früher und später entzündungsfördernder Zytokine in Serum und Gewebe, was auf die mögliche Verwendung von H 2 als Therapeutikum bei Erkrankungen im Zusammenhang mit entzündungsbedingter Sepsis / Syndrom der multiplen Organfunktionsstörung hinweist [  ]. Zusätzlich wurde vorgeschlagen, dass aus Darmbakterien freigesetztes 2 Entzündungen unterdrückt [  ].

Anti-Apoptose

2 übt eine antiapoptotische Wirkung aus, indem es Apoptose-bezogene Faktoren hoch- oder runterreguliert. Beispielsweise hemmt 2 die Expression der proapoptotischen Faktoren B-Zell-Lymphom-2-assoziiertes X-Protein [  ], Caspase-3 [  ], Caspase-8 [  ] und Caspase-12 [  ]. und reguliert die anti-apoptotischen Faktoren B-Zell-Lymphom-2 und B-Zell-Lymphom-Extra groß hoch [  ,  ]. 2 hemmt die Apoptose weiter, indem es die Signalübertragung innerhalb und zwischen spezifischen Pfaden reguliert. Hong et al. erstmals 2014 bestätigt, dass der H 2Die ausgelöste neuroprotektive Wirkung ist zumindest teilweise mit der Aktivierung des anti-apoptotischen Proteinkinase-B-Wegs (auch als Akt / Glykogen-Synthase-Kinase-3β (GSK3β) -Pfad bekannt) in Neuronen assoziiert [  ].

Veränderungen der Genexpression

Die Verabreichung von 2 induziert die Expression verschiedener Gene, einschließlich NF-κB [  ], c-Jun N-terminaler Kinase (JNK) [  ,  ], Proliferationszellkernantigen [  ], vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) [  ], fibrilläres saures Glia-Protein (GFAP) [  ,  ] und Kreatinkinase [  ]. Einige dieser Moleküle können sekundär durch H 2 reguliert werden , andere können direkte H 2 -Ziele sein. In der normalen Rattenleber ist H 2Es wurde festgestellt, dass es wenig Einfluss auf die Expression einzelner Gene hat, aber die Analyse der Genontologie zeigte eine Hochregulation von Genen, die mit der Oxidoreduktion zusammenhängen [  ]. Die entzündungshemmenden und antiapoptotischen Eigenschaften von H 2 konnten durch Modulation der Expression entzündungsfördernder und entzündlicher Zytokine sowie apoptosebezogener Faktoren realisiert werden.

2 als gasförmiger Signalmodulator

Oxidativer Stress beeinflusst mehrere Signalwege, einschließlich der extrazellulären signalregulierten Proteinkinase (ERK) 1/2, NF-κB, JNK und der mit dem Kernfaktor Erythroid 2p45 verwandten Faktor 2 (Nrf2). Zusammen mit dem selektiven Abfangen von · OH kann H 2 durch oxidativen Stress verursachte Verletzungen lindern, indem es auf diese Wege abzielt [  -  ]. Zusätzliche Studien bestätigten, dass H 2 entzündungshemmende Wirkungen durch Regulierung des Toll-like Rezeptor 4 (TLR4) -Signals [  ] und antiapoptotische Wirkungen durch Inaktivierung des Ras-ERK1 / 2-MEK1 / 2- und Akt-Signalwegs ausüben kann [  ]. 2kann auch vor allergischen Reaktionen schützen, indem es die FcεRI-bezogene Signalübertragung direkt moduliert und nicht durch Radikalfängeraktivität [  ].

Da H 2 mehrere Signalwege beeinflussen kann, um breite Wirkungen auszuüben, beeinflusst das Übersprechen zwischen diesen Wegen wahrscheinlich die therapeutischen Ergebnisse von 2 . Die Wirkungen von H 2 als gasförmiger Signalmodulator in einer therapeutischen Umgebung können ein Netzwerk von Signalmolekülen umfassen, und zukünftige Forschungen unter Verwendung verschiedener Tier- und Zellmodelle sind erforderlich, um die Vorteile von H 2 in solchen Umgebungen zu bestätigen .

2 LIEFERMECHANISMEN

Inhalation

Forscher haben mehrere praktische und wirksame Abgabesysteme für H erforschten 2 Verabreichung in vivo (Tabelle (Tabelle 1).1 ). Eine einfache Methode zur therapeutischen Verabreichung von H 2 ist die Inhalation unter Verwendung eines Beatmungskreislaufs, einer Gesichtsmaske oder einer Nasenkanüle. Patienten atmen H 2 typischerweise über eine Gesichtsmaske ein, während H 2 in Tiermodellen üblicherweise über ein Beatmungsgerät verabreicht wird, das aus Wasser elektrolysiertes 2 liefert Inhaliertes H 2 wirkt schnell und kann zur Behandlung von akutem oxidativem Stress eingesetzt werden [  ]. Ein Experiment an Ratten zeigte, dass Inhalation von H 2gemischt mit Lachgas, O 2 und N 2 erhöhten dosisabhängig die im arteriellen Blut gelösten 2 -Spiegel auf höhere Konzentrationen als im venösen Blut, was zeigt, dass verabreichtes H 2 in Gewebe eingebaut wurde [  ]. Das Einatmen von 2 verursachte keine beobachtbaren nachteiligen Auswirkungen und hatte keine Auswirkungen auf den Blutdruck [  ] oder andere Blutparameter wie Temperatur, pH-Wert und pO 2 [  ]. Die H 2 -Inhalation war bei Patienten mit akutem Hirninfarkt sicher und wirksam [  ]. Neuere Erkenntnisse legen nahe, dass H 2Die Behandlung ist bei Patienten mit zerebraler I / R-Verletzung neuroprotektiv [  ]. 2 mildert auch chirurgisch bedingte kognitive Beeinträchtigungen [  ], verringert Lungentransplantatverletzungen [  ] und strahleninduzierte Hautverletzungen bei Ratten [  ] und schwächt Lipopolysaccharid-induzierte akute Lungenverletzungen bei Mäusen ab [  ].

Tabelle 1

In vivo H 2 Abgabesysteme
Verwaltung Zubereitungs- / Liefermethode Eigenschaften
Inhalation Einatmen eines Gasgemisches mit H 2 (<4%) [  ,  -  ] 1. Schnelle Aktion, unkomplizierte Lieferung, aber unsicher. 2. Beeinflusst nicht die blutphysiologischen Parameter (Temperatur, Blutdruck, pH, pO 2 ). 3. Geeignet zur Abwehr von akutem oxidativem Stress. 4. Es ist unpraktisch, kontinuierlich zu dosieren.
Orale Aufnahme von wasserstoffreichem Wasser (HW) Lösen von H 2 in Wasser bis zu 0,8 mM unter atmosphärischem Druck bei Raumtemperatur. HW trinken [  ,  ] 1. Bequem, einfach zu verwalten, sicher und effizient. 2. Verdunstet leicht und geht im Magen oder Darm verloren. 3. Es ist schwierig, die verabreichte 2 -Konzentration zu kontrollieren .
Injektion von wasserstoffreicher Kochsalzlösung (HS) Intravenöse Injektion [  ] Lieferung genauerer H 2 -Konzentrationen.
Intraperitoneale Injektion [  ]
Intrathekale Injektion [  ]
Intravitreale Injektion [  ]
Direkte Eingliederung Bad [  ] 1. Niedrige Kosten. 2. Bequem und sicher.
Kühllagerung transplantierter Organe [  ]
Augentropfen [  ]
Pflanzen besprühen oder Pflanzen eintauchen [  ]
Erhöhter Wasserstoff im Darm Orale Medikamente (zB Acarbose, Lactulose) [  ] 1. Niedrige Kosten. 2. Praktisch.
Diätetische (z. B. Kurkuma) [  ]

Orale Aufnahme von wasserstoffreichem Wasser

Während das Einatmen von H 2 schnelle Wirkungen hervorruft, ist diese Abgabemethode für die tägliche vorbeugende Therapie möglicherweise nicht praktikabel. Aus Sicherheitsgründen müssen die H 2 -Konzentrationen und -Dosierungen streng kontrolliert werden. Im Gegensatz zu gasförmigem H 2 ist solubilisiertes H 2 [H 2 -gelöstes Wasser oder wasserstoffreiches Wasser (HW)] tragbar, sicher und leicht zu verabreichen [  ]. 2 kann in Wasser bis zu 0,8 mM (1,6 mg / l) unter atmosphärischem Druck bei Raumtemperatur gelöst werden, ohne den pH-Wert zu ändern, und 0,8 mM HW verbesserten die Fettleibigkeit im Mäusemodell wirksam [  ]. Zusätzlich H 2Die Akkumulation in der Leber nach oraler HW-Verabreichung kann mit einer Wasserstoffelektrode vom Nadeltyp gemessen werden, um festzustellen, ob der Verbrauch kleiner Mengen von H 2 über einen kurzen Zeitraum verschiedene Krankheitsmodelle effizient verbessern kann. In-vitro- Experimente zeigten, dass Kohlenhydratpolymere, einschließlich Glykogen und Stärke, eine Affinität zu H 2 aufweisen [  ], und einige Studien ergaben , dass das Trinken von HW in Krankheitsmodellen wie der Parkinson-Krankheit [  ] und der oralen Gaumenwunde positive Auswirkungen hat  ], strahleninduzierte oxidative Verletzungen [  ], Alterung des parodontalen Gewebes [  ] und depressives Verhalten [ ].

Injektion von wasserstoffreicher Kochsalzlösung

Obwohl die Verabreichung von oralem HW sicher und bequem ist, kann die Kontrolle der verabreichten 2 -Konzentration schwierig sein, da es im Laufe der Zeit in Wasser verdunstet und vor der Absorption im Magen-Darm-Trakt verloren gehen kann. Daher können wasserstoffreiche Kochsalzinjektionen (HS) genauere H 2 -Dosen liefern  ]. Experimentelle Beweise legen nahe, dass HS erfolgreich durch Peritoneal- oder intravenöse Injektion verabreicht werden könnte. Beispielsweise hatte die HS-Injektion neuroprotektive Wirkungen in einem Rattenmodell mit Rückenmarksverletzung [  ]. Die HS-Behandlung könnte auch als wirksames Strahlenschutzmittel durch Radikalfänger eingesetzt werden [  ] und das Überleben und das neurologische Ergebnis nach Subarachnoidalblutung (SAH) verbessern [ ]. Zusätzlich führte die intrathekale Injektion von HS bei neuropathischen Ratten zu analgetischen Wirkungen, indem die Aktivierung von spinalen Astrozyten und Mikroglia verringert wurde [  ].

Direkte Diffusion von Wasserstoff: Bäder, Augentropfen und Eintauchen

Da H 2 leicht in die Haut eindringen und über den Blutfluss im Körper verteilt werden kann, kann ein warmes HW-Bad im täglichen Leben therapeutisch eingesetzt werden. Warme HW-Bäder können UVA-induzierte Hautschäden minimieren [  ]. Eine mit einem HW-Bad ausgestattete Kühlvorrichtung kann bei verschiedenen Krankheiten und bei Organtransplantationen zytoprotektiv sein. Im Jahr 2011 haben Buchholz et al. zeigten, dass die Lagerung von Darmtransplantaten in einer Konservierungslösung mit hohem H 2 -Gehalt eine Transplantatschädigung nach Reperfusion verhinderte [  ]. Im Jahr 2013 haben Noda et al . fanden, dass H 2Die Abgabe an Herztransplantate während der Kältekonservierung verbesserte die Myokardverletzung aufgrund von Kälte-I / R wirksam. Diese neue Methode zur Sättigung von Organen mit H 2 während der Kühllagerung sollte für eine mögliche therapeutische und präventive Anwendung während der Transplantation weiterentwickelt werden [  ].

In Kochsalzlösung gelöstes 2 wurde auch zur direkten Behandlung der Augenoberfläche verwendet [  ,  ]. Direkte Anwendung von Augentropfen mit H 2 verbesserte die I / R-Verletzung der Netzhaut in einem Rattenmodell [  ]. Eine Antioxidans-Therapie über eine mit H 2 angereicherte Spüllösung wurde als neue wirksame Hornhautbehandlung vorgeschlagen, um Blindheit durch Alkaliverbrennung zu verhindern [  ].

Das Eintauchen in HW hat in jüngster Zeit auch in der Pflanzenphysiologie große Aufmerksamkeit erregt. Es wurde vorläufig vorgeschlagen, dass 2 als neuartiger Bioregulator fungiert, der an der Phytohormonsignalisierung [  ], der Wurzelentwicklung [  ,  ], der Verzögerung der Fruchtalterung [  ] und den Reaktionen der Pflanzen auf verschiedene Stressfaktoren, einschließlich Paraquat [  ], ultravioletter Strahlung, beteiligt ist [  ,  ], Trockenheit [  ], Salzgehalt [  ] und Cadmium [  ], Aluminium (Al) [  ] und Quecksilber [  ,  ].

Erhöhter Wasserstoff im Darm

2 wird spontan im Körper durch Fermentation unverdauter Kohlenhydrate durch die ansässige enterobakterielle Flora produziert [  ]. Escherichia coli kann durch das Hydrogenaseenzym eine beträchtliche Menge an H 2 produzieren . Allerdings haben nur wenige Gruppen die physiologischen und therapeutischen Funktionen von H 2 aus dem Magen-Darm-Trakt untersucht. Durch bakterielle Fermentation im Darm erzeugtes 2 verkürzt den Dickdarmtransit, und dieser Effekt war im proximalen als im distalen Dickdarm stärker ausgeprägt [  ]. Kawai et al. zeigten, dass H 2Freisetzung aus intestinal kolonisierten Bakterien könnte die Concanavalin A-induzierte Maushepatitis lindern [  ]. Endogenes H 2 vermittelte auch die Unterdrückung der durch Dextran-Natriumsulfat induzierten Kolonentzündung [  ].

Jüngste Arbeiten legen nahe, dass einige orale Medikamente und Lebensmittel die intestinale H 2 -Produktion stimulieren , und diese Ergebnisse könnten die Rolle von H 2 bei der Behandlung von Krankheiten erweitern. Acarbose, ein α-Glucosidase-Inhibitor, erhöhte die H 2 -Produktion und neutralisierte oxidativen Stress im Magen-Darm-Trakt. So haben Suzuki et al. schlugen vor, dass von Darmbakterien produziertes 2 als einzigartiges Antioxidans wirkt und kardiovaskuläre Ereignisse verhindert [  ]. Diätetische Kurkuma induzierte auch die H 2 -Produktion durch Darmbakterien [  ], und es wurde gezeigt, dass Lactulose ein indirektes Antioxidans ist, das entzündliche Darmerkrankungen lindert [  , ]. Diese Beispiele zeigen, dass die endogene H 2 -Produktion wichtige Konsequenzen für den menschlichen Körper hat.

VORBEUGENDE UND THERAPEUTISCHE ANWENDUNGEN VON H 2

Sicherheit ist ein Hauptanliegen in Bezug auf Transport, Lagerung und Verwaltung von H 2 . 2 ist nur bei Temperaturen über 527 ° C brennbar und explodiert durch schnelle Kettenreaktion mit Sauerstoff im H 2 -Konzentrationsbereich von 4–75% (Vol./Vol.) [  ,  ]. Da H 2 selbst in hohen Konzentrationen nicht zytotoxisch ist, wurde Hochdruck-H 2 sicher in tief tauchenden Gasmischungen verwendet, um Dekompressionskrankheit und arterielle Gasthromben zu verhindern [  -  ]. Da das Einatmen von 1–4% H 2 in medizinischen Anwendungen eine große Wirksamkeit gezeigt hat, ist die Verwendung von H 2bei so geringen Konzentrationen wurde dies als machbar und sicher angesehen [  ,  ].

2 hat einzigartige Vorteile in klinischen Anwendungen. Es dringt effektiv in Biomembranen ein, um Zellkerne und Mitochondrien zu erreichen [  ], und kann durch Gasdiffusion leicht die Blut-Hirn-Schranke durchdringen, während die meisten Antioxidantien dies nicht können. Die Echtzeitüberwachung der H 2 -Diffusion kann durch Messung der H 2 -Konzentrationen in verschiedenen Geweben mithilfe von Elektroden erfolgen [  ,  ]. Ab März 2017 wird die Anzahl der Publikationen , auf die biologisch oder medizinisch vorteilhaften Wirkungen von H 2 überschritten hatten 450 (Abbildung (Abbildung 2).2 ). 2Die Verabreichung hat präventive und therapeutische Wirkungen in einer Vielzahl von Krankheitsmodellen und Erkrankungen des Menschen gezeigt ( ergänzende Tabelle 1 ). In dieser Übersicht werden daher die Ergebnisse der jüngsten experimentellen und klinischen Untersuchungen der tatsächlichen H 2 -Anwendungen zusammengefasst.

Eine externe Datei, die ein Bild, eine Abbildung usw. enthält. Der Objektname lautet oncotarget-08-102653-g002.jpg
Anzahl der Veröffentlichungen zu biologischen 2 -Effekten bei verschiedenen Erkrankungen des Organsystems seit 2007

Auswirkungen von Wasserstoff auf Erkrankungen des Zentralnervensystems

Da H 2 durch Gasdiffusion die Blut-Hirn-Schranke durchdringen kann [  ,  ], wurden die therapeutischen Wirkungen von H 2 auf Erkrankungen des Zentralnervensystems eingehend untersucht. Ohsawa und Kollegen berichteten 2007, dass inhaliertes H 2 die Infarktgröße in einem Rattenmodell mit fokaler zerebraler I / R-Verletzung verringerte [  ]. Parkinson-Forscher fanden heraus, dass orales HW selbst bei Konzentrationen von nur 5% die Symptome in Mausmodellen durch Reduzierung von oxidativem Stress linderte [  ,  ]. Weitere Studien zeigten, dass das Trinken von HW und die intermittierende H 2 -Exposition wirksamer waren als die kontinuierliche H 2 -Exposition [ ]. Yoritaka et al. haben kürzlich in einer klinischen Studie zur Parkinson-Krankheit gezeigt, dass das Trinken von HW oxidativen Stress reduziert und die Symptome der Patienten verbessert [  ]. Darüber hinaus kann endogenes H 2 eng mit der Pathogenese der Parkinson-Krankheit zusammenhängen. Brenner et al. fanden heraus, dass Umweltgifte das intrinsische Melanin verschlechtern und dass Melanin das Wassermolekül in Wasserstoff und Sauerstoff aufspalten kann, was darauf hindeutet, dass ein Mangel an endogenem H 2 die Parkinson-Krankheitsprozesse beschleunigen könnte [  ]. 2 wurde auch als mögliche Behandlung für die Alzheimer-Krankheit, eine weitere neurodegenerative Erkrankung, untersucht. Li et al.berichteten, dass die HS-Injektion die kognitiven und Gedächtnisfunktionen in einem Alzheimer-ähnlichen Rattenmodell verbesserte, indem sie Neuroinflammation und oxidativen Stress verhinderte [  ], was wahrscheinlich teilweise auf die H 2 -vermittelte Unterdrückung abnormaler IL-1β-, JNK- und NF-κB-Aktivierung zurückzuführen ist [  ].

Neben neurodegenerativen Erkrankungen scheint die Verabreichung von 2 auch andere Erkrankungen und Verletzungen des Gehirns zu lindern, wie z. B. Hypoxie-Ischämie (HI) -Hirnverletzung [  ], Stress oder altersbedingte kognitive Beeinträchtigung [  ,  ], traumatische Hirnverletzung [  ], zerebrale I / R-Verletzung [  -  ] und SAH-induzierte frühe Hirnverletzung [  ,  ] in Nagetiermodellen. Es wurden jedoch widersprüchliche Beobachtungen bezüglich der Auswirkungen von H 2 auf die Schädigung des Gehirns von Ratten gemacht. Einige Forscher berichteten über vorteilhafte Wirkungen der H 2 -Therapie im neugeborenen HI-Rattenmodell [ ], während andere H 2 als unwirksam betrachteten [  ]. Diese gegensätzlichen Befunde könnten auf unterschiedliche experimentelle Bedingungen zurückzuführen sein, wie z. B. unterschiedliche Grade der HI-Beleidigung, Alter der Welpen, H 2 -Konzentration und Dauer der H 2 -Exposition. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass die Verabreichung von 2 ohne Operation bei Ratten nach intrazerebraler Blutung keine neuroprotektiven Wirkungen ausübte oder die funktionellen Ergebnisse verbesserte [  ]. Bei Rückenmarksverletzungen verbesserte die 2 -Behandlung die Erholung des Bewegungsverhaltens bei Ratten [  ] und die neurologische Erholung bei Mäusen mit experimentell induzierter Autoimmunenzephalomyelitis [  ].

Auswirkungen von Wasserstoff auf Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems

Es gibt Hinweise darauf, dass die H 2 -Behandlung vor Myokardverletzungen und der Entwicklung von Atherosklerose und anderen Gefäßerkrankungen schützt. Die Inhalation von 2 begrenzte das Ausmaß des Myokardinfarkts, ohne die hämodynamischen Parameter in einem Rattenmodell für eine myokardiale I / R-Verletzung zu verändern [  ], was mit anderen Berichten übereinstimmt, dass die HS-Injektion eine Kardioprotektion gegen eine I / R-Verletzung bot [  -  ]. Eine myokardiale Erkältungs-I / R-Verletzung nach einer Herztransplantation ist eine Hauptdeterminante für eine primäre Transplantatdysfunktion und eine chronische Abstoßung [  ] und kann die spätere Entwicklung einer Transplantat-Koronararterienerkrankung fördern [  ]. Die Forscher fanden heraus, dass H 2Inhalation verbessert die I / R-Verletzung der Rattenkälte [  ] und das tägliche Trinken von HW kann Empfänger von Herz- und Aorten-Allotransplantaten vor entzündungsbedingter Verschlechterung schützen [  ]. Noda et al. haben kürzlich eine neuartige Methode zur Konservierung von Herztransplantaten mit einem HW-Bad etabliert [  ]. Lösliches H 2, das während der Kältekonservierung an ausgeschnittene Herztransplantate abgegeben wurde, verbesserte die Kälte-I / R-Verletzung bei Transplantaten von syngenen älteren Spendern und bei Allotransplantaten, die einer längeren Kühllagerung unterzogen wurden [  ].

Zusätzlich zur Behandlung einer myokardialen I / R-Verletzung verhinderte die HS-Behandlung eine linksventrikuläre Hypertrophie bei spontan hypertensiven Ratten [  ], einen Isoproterenol-induzierten Ratten-Myokardinfarkt [  ] und eine Doxorubicin-induzierte Ratten-Myokardverletzung [  ] und verbesserte das Überleben und die Neurologie Ergebnisse nach Herzstillstand / Wiederbelebung bei Ratten [  ]. Das Trinken von HW linderte die strahleninduzierte Myokardverletzung bei Mäusen [  ]. Die Inhalation von 2 verbesserte auch das Überleben und die funktionellen Ergebnisse in einem Rattenmodell mit postkardialem Arrest-Syndrom [  ]. Im Jahr 2008 haben Ohsawa et al.fanden heraus, dass orales HW die Entwicklung von Atherosklerose im Anapolipoprotein E-Knockout-Mausmodell verhinderte [  ]. Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von HS die Bildung von Neointima nach einer Karotisballonverletzung durch Unterdrückung von ROS und des TNF-α / NF-κB-Signalwegs [  ] sowie das Auftreten von zerebralen Vasospasmen nach SAH verhindert, indem Gefäßentzündungen und oxidativer Stress bei Ratten begrenzt werden [  ]. .

Auswirkungen von Wasserstoff auf Erkrankungen des Verdauungssystems

Im Jahr 2001 haben Gharib et al. entdeckten, dass das Atmen von Hochdruck-H 2 vor parasiteninduzierter Leberschädigung schützt [  ]. Nachfolgende Studien zeigten HW-therapeutische Wirkungen bei Concanavalin A-induzierter Maushepatitis [  ] und chronischer Hepatitis B bei Patienten [  ]. Leberfibrose ist eine universelle Folge chronischer Lebererkrankungen, und eine anhaltende Hepatozytenverletzung löst eine Entzündungsreaktion aus. Die H 2 -vermittelte Unterdrückung der Leberfibrogenese bei Mäusen kann hauptsächlich durch · OH-Abfangen vermittelt werden, das Hepatozyten vor Verletzungen schützt [  ]. In einem zirrhotischen Rattenmodell lindert HS in Kombination mit N-Acetylcystein doxidativen Stress und Angiogenese [ ]. Die Inhalation von 2 schützt Berichten zufolge auch vor einer Leber-I / R-Verletzung [  ]. Liu et al. zeigten, dass die intraperitoneale Injektion von HS eine weit verbreitete Methode zur Abschwächung der Leber-I / R-Verletzung in einem Rattenmodell sein könnte [  ]. Darüber hinaus haben viele Studien Schutzwirkungen von H 2 bei anderen Lebererkrankungen gezeigt, wie strahleninduzierte Schädigung bei Lebertumorpatienten [  ], Paracetamol-induzierte Hepatotoxizität [  ], obstruktive Gelbsucht-induzierte Leberschädigung [  ,  ], nichtalkoholische Steatohepatitis und Hepatokarzinogenese [ ], postoperatives Leberversagen nach schwerer Hepatektomie [  ], Leberregeneration nach partieller Hepatektomie [  ] und akute Leberschädigung bei akuter nekrotisierender Pankreatitis [  ] in Mausmodellen. Jüngste Arbeiten bestätigten, dass HS die nichtalkoholische Fettlebererkrankung verbesserte, indem es oxidativen Stress linderte und die Expression von Peroxisom-Proliferator-aktiviertem Rezeptor α (PPARα) und PPARγ in Rattenhepatozyten aktivierte [  ].

Eine intestinale I / R-Verletzung tritt in einer Vielzahl von klinischen Situationen auf, wie z. B. einer chirurgischen Behandlung des abdominalen Aortenaneurysmas, einer Dünndarmtransplantation und eines Verschlusses der Mesenterialarterie. Entzündungen und oxidativer Stress durch intestinale I / R-Verletzungen sind die Hauptursachen für eine chirurgische Behandlung [  ,  ]. Die Injektion einer HS / wasserstoffreichen Lösung reduzierte die Entzündung und den oxidativen Stress in einem Rattenmodell mit I / R-Verletzung und schützte vor kontraktiler Dysfunktion und Schädigung des Darms [  -  ]. Eine schlechte Konservierung und I / R-Verletzung während einer Dünndarmtransplantation sind immer noch Hauptursachen für Morbidität und Mortalität des Empfängers. Buchholz et al. im Jahr 2008 gezeigt, dass H 2Die Behandlung verbesserte transplantationsbedingte Darmverletzungen, einschließlich Schleimhauterosion und Abbau der Schleimhautbarriere, in einem Ratten-Dünndarmtransplantationsmodell [  ]. Drei Jahre später zeigte dieselbe Gruppe, dass mit H 2 vorbeladene Darmtransplantate bei Darmtransplantationen von Nagetieren eine überlegene Morphologie und Funktion zeigten, was letztendlich das Überleben des Empfängers erleichterte [  ]. Die HS-Behandlung linderte auch die Schädigung der Darmschleimhaut [  ] und den postoperativen Ileus [  ] in Mausmodellen.

Es wurde auch gezeigt, dass die Verabreichung von 2 stressassoziierte Magenschleimhautschäden [  ] und Aspirin-induzierte Magenläsionen [  ] wirksam behandelt Xue et al. fanden heraus, dass das Trinken von wasserstoffreichem elektrolysiertem Wasser den Dosis-Wirkungs-Effekt einer Aspirin-induzierten Magenverletzung in einem Rattenmodell unterdrückte [  ]. Die HS-Injektion verringerte auch die Schwere der akuten Pankreatitis [  ,  ] und der I / R-Verletzung nach Pankreastransplantation bei Ratten [  ].

Auswirkungen von Wasserstoff auf das metabolische Syndrom

Das metabolische Syndrom bezieht sich auf eine häufige Störung, die durch eine Kombination aus Fettleibigkeit, Dyslipidämie, Bluthochdruck und Insulinresistenz gekennzeichnet ist [  ]. Oxidativer Stress wurde mit dem metabolischen Syndrom in Verbindung gebracht [  ], und viele Studien haben schützende Wirkungen von H 2 bei Stoffwechselstörungen gezeigt [  ,  -  ]. In einigen spezifischen Rattenmodellen mit metabolischem Syndrom schien aus Fructan erzeugtes Kolon-H 2 entzündungsinduzierten oxidativen Stress zu mildern [  ]. HW verhinderte auch Glomerulosklerose und verbesserte die Kreatinin-Clearance [ ]. Darüber hinaus senkte die HS-Verabreichung die LDL-C-Spiegel (Low Density Lipoprotein Cholesterin) im Plasma und verbesserte die HDL-Funktion (High Density Lipoprotein) bei Hamstern, die eine fettreiche Ernährung erhielten [  ]. Bei Patienten mit potenziellem metabolischem Syndrom regulierte der HW-Verbrauch die Indikatoren für oxidativen Stress herunter und erhöhte die Superoxiddismutase (SOD), wodurch die endogene antioxidative Abwehr gegen O2– · erhöht wurde [  ]. Der HW-Verbrauch verringerte auch die LDL-C-Spiegel im Patientenserum und verbesserte die HDL-Funktion [  ].

Die Behandlung mit 2 hat positive Auswirkungen auf den Energiestoffwechsel gezeigt. Kamimura et al. fanden heraus, dass der langfristige HW-Verbrauch Körperfett und -gewicht sowie die Plasmaglukose-, Insulin- und Triglyceridspiegel durch Stimulierung des Energiestoffwechsels senkte [  ]. Diese Arbeit ergab, dass die H 2 -Behandlung die Expression des Leberhormons Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21 erhöhte, was den Fettsäure- und Glukoseaufwand erhöht [  ].

Die Behandlung mit 2 mildert auch die Entwicklung von Typ-2-Diabetes, indem oxidativer Stress reduziert und der Glukosestoffwechsel verbessert wird [  ]. Basierend auf der Beobachtung, dass Acarbose die endogene H 2 -Produktion induziert , haben Suzuki et al. entdeckte, dass die Behandlung mit Acarbose die ausgeatmeten H 2 -Konzentrationen erhöhte und das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz oder Typ-2-Diabetes verringerte. Diese Vorteile sind zumindest teilweise auf die Fähigkeit von Acarbose zurückzuführen, oxidativen Stress durch Erhöhung der H 2 -Produktion im Magen-Darm-Trakt zu neutralisieren  ]. Amitani et al. zeigten, dass H 2könnte ähnliche metabolische Wirkungen wie Insulin ausüben und könnte auch eine neuartige therapeutische Alternative zu Insulin bei der Behandlung von Typ-1-Diabetes mellitus sein [  ].

Auswirkungen von Wasserstoff auf Erkrankungen der Atemwege

Die Behandlung mit 2 ist bei der Behandlung verschiedener Erkrankungen der Atemwege von Vorteil. Die HS-Injektion schützt vor akuten Lungen-I / R-Verletzungen in Ratten- [  ] und Kaninchenmodellen [  ] über antioxidative, entzündungshemmende und antiapoptotische Mechanismen. Die Inhalation von 2 verbesserte auch die durch Lungentransplantation induzierte I / R-Verletzung [  ,  ]. Meng und Kollegen haben kürzlich gezeigt, dass die Inflation mit CO oder H 2 vor I / R-Verletzungen in einem Ratten-Lungentransplantationsmodell geschützt ist, und dieser Effekt wurde durch kombinierte CO- und H 2 -Behandlung verstärkt. 2könnte durch CO-Regulation schützende Wirkungen ausüben, was erklären könnte, warum die Kombinationsbehandlung größere schützende Wirkungen zeigte. In dieser Studie wurden jedoch keine CO- und H 2 -Konzentrationen im Empfängerblut gemessen , und optimale CO- und H 2 -Konzentrationen müssen weiter untersucht werden [  ].

Jüngste Studien haben sich auf den H 2 -Schutz gegen sepsisbedingte Lungenverletzungen konzentriert. Die HS-Behandlung hemmte die Sepsis-induzierte akute Lungenverletzung bei Ratten, möglicherweise als Folge von HS-antioxidativen und entzündungshemmenden Aktivitäten [  ]. Die H 2 -Inhalation schützte auch vor sepsisbedingten Lungenverletzungen, indem sie die HMGB1-Spiegel von entzündlichen Zytokinen in septischen Mäusen senkte Dies wurde teilweise durch die Aktivierung von Hämoxygenase 1 (HO-1) und ihrem vorgeschalteten Regulator Nrf2 vermittelt [  ]. Im Jahr 2016 haben Tao et al.zeigten, dass die HS-Verabreichung die Spiegel von Aquaporin 1 (AQP1) und AQP5 bewahrte, die das extravaskuläre Lungenwasser eliminieren, um die sepsisbedingte Lungenverletzung durch Hemmung der p38-Mitogen-aktivierten Proteinkinase und der JNK-Aktivierung zu lindern [  ]. Diese Beobachtungen bieten potenzielle neue therapeutische Ziele für sepsisbedingte Lungenverletzungen.

Studien haben auch gezeigt, dass H 2 Lungenverletzungen verbessert, die durch viele andere Faktoren wie Hyperoxie [  ,  ], Lipopolysaccharide [  ,  ], Rauchinhalation [  ], Paraquat [  ], Monocrotalin [  ] und ausgedehnte Faktoren hervorgerufen werden Verbrennungen [  ]. Eine Studie aus dem Jahr 2013 zeigte, dass die HS-Vorbehandlung die durch Zigarettenrauchen verursachte Atemwegsschleimproduktion und die Schädigung des Atemwegsepithels bei Ratten verbesserte [  ]. Xiao et al. fanden heraus, dass HS die Entzündung und den Umbau der Atemwege bei asthmatischen Mäusen durch Inaktivierung von NF-κB reduzierte [  ].

Auswirkungen von Wasserstoff auf Erkrankungen des Harnsystems

Eine Nieren-I / R-Verletzung, eine wichtige Ursache für eine akute Nierenverletzung, ist in verschiedenen klinischen Situationen wie Nierentransplantation, partieller Nephrektomie und Behandlung von suprarenalen Aortenaneurysmen unvermeidbar [  -  ]. Die Mechanismen, die für Nierenschäden verantwortlich sind, sind weitgehend unbekannt, obwohl ROS, Entzündungsreaktionen und Apoptose wahrscheinlich beteiligt sind [  ,  ]. Jüngste Ergebnisse legen nahe, dass H 2 vor einer Nieren-I / R-Verletzung schützt, hauptsächlich aufgrund von H 2 -Entzündungs- und Anti-Apoptose-Effekten und einer selektiven Reduktion des zytotoxischen ROS [  ,  ].

Abe und Kollegen assoziierten eine I / R-induzierte akute Nierenverletzung mit einer verminderten Überlebensrate von Allotransplantaten bei Patienten mit transplantierten Nieren [  ]. Die Vorkonservierung von Allotransplantaten in einer wasserstoffreichen Lösung der Universität von Wisconsin (HRUW) schwächte die durch Nierentransplantation verursachte Nierenkälte-I / R-Verletzung ab und unterdrückte die zytotoxische ROS-Erzeugung, die Nierentubulusverletzung und die interstitielle Fibrose, was zu überlegenen langfristigen Nierentransplantatergebnissen führte [  ]. Die Vorkonservierung hatte keinen Einfluss auf die Interferon-γ-, IL-6- und TNF-α-Expression. Eine Studie aus dem Jahr 2010 zeigte, dass die orale Verabreichung von HW die lokale Produktion dieser Entzündungsmarker in einer Nieren-Allotransplantationsumgebung abschwächte [  ]. Wir führen Unterschiede in diesen Befunden auf verschiedene H 2 zurückAbgabesysteme und -dauern, und wir schlagen vor, dass die langfristige orale Verabreichung von HW bessere therapeutische Wirkungen zu haben schien als die vorübergehende Vorkonservierung bei HRUW. Jüngste Arbeiten zeigen, dass HS vor einer akuten Nierenverletzung nach Lebertransplantation schützt, teilweise durch Reduzierung der Apoptose, die möglicherweise an der Modulation der p53-vermittelten Autophagie beteiligt war [  ].

Verschiedene Tiermodelle wurden etabliert, um die therapeutischen Wirkungen von H 2 auf Nierenschäden zu untersuchen. Nakashima-Kamimura et al. berichteten 2009, dass sowohl die H 2 -Inhalation als auch die orale HW die Cisplatin-induzierte Nephrotoxizität linderten, ohne die Antitumoraktivität zu beeinträchtigen [  ]. Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass H 2 Nierenschäden lindert, die durch viele Faktoren wie Eisen (III) -nitrilotriacetat-induzierte Nephrotoxizität [  ], durch Glucose und α, β-Dicarbonylverbindung induzierte oxidative Stress [  ], einseitige Harnleiterobstruktion [  ] spontan gelindert werden Hypertonie [  ], Glycerin [ ], septischer Schock [  ], akute Pankreatitis [  ] und Verbrennungen [  ].

Derzeit haben nur wenige Gruppen Studien zu den Auswirkungen von H 2 in der Blase veröffentlicht. Matsumot et al. fanden keine offensichtliche Wirksamkeit von HW bei Patienten mit interstitieller Zystitis / schmerzhaftem Blasensyndrom, obwohl die Ergänzung mit HW in einigen Fällen Blasenschmerzen wirksam linderte [  ]. Zur Bestätigung dieser Ergebnisse sind geeignete prospektive klinische Studien in großem Maßstab erforderlich.

Auswirkungen von Wasserstoff auf Erkrankungen des Fortpflanzungssystems

2 wurde auch bei Erkrankungen des Fortpflanzungssystems angewendet, hauptsächlich bei Hodenverletzungen. Der Hoden ist während der therapeutischen Bestrahlung sehr empfindlich gegen Schäden [  ], und eine Strahlentherapie kann Azoospermie oder Unfruchtbarkeit hervorrufen [  ]. Im Jahr 2012 zeigten Chuai und Kollegen, dass HS den Verlust männlicher Keimzellen abschwächte und die Spermatogenese ohne nachteilige Nebenwirkungen in einem strahleninduzierten Mausmodell schützte [  ,  ]. Dies war der erste In-vivo- Nachweis, der auf einen H 2 -Radioprotektionsschutz durch · OH-Neutralisation in bestrahltem Gewebe hinweist. Es wurde auch gezeigt, dass HS eine radioschützende Rolle in einem durch Gammastrahlen induzierten Hodenschädigungsmodell für Ratten spielt [ ]. Somit kann die H 2 -Therapie die Fruchtbarkeit bei Männern, die einer Bestrahlung ausgesetzt sind, wirksam erhalten. Zusätzlich schützt HS in Rattenmodellen vor durch I / R- und Rückenmarkhemisektion verursachten Hodenverletzungen [  ,  ]. Die Langzeitbehandlung mit HS linderte den Nikotin-induzierten oxidativen Hodenstress in einem Mausmodell [  ] und schützte vor erektiler Dysfunktion in einem Streptozotocin-induzierten diabetischen Rattenmodell [  ].

Bisher haben nur zwei Artikel über die therapeutischen Wirkungen von H 2 bei weiblichen Fortpflanzungskrankheiten berichtet. Im Jahr 2011 haben Yang et al. schlugen vor, dass HS in einem Präeklampsie-Rattenmodell durch wirksame Antioxidation schützend wirkt [  ]. HS schwächte auch die durch Chemotherapie induzierte Ovarialverletzung in einem weiblichen Rattenmodell ab, indem es übermäßigen oxidativen Stress unterdrückte, der den Signalweg Nrf2 / Antioxidans-Antwortelement regulieren kann [  ]. Während diese Untersuchungen eine quantitative Grundlage für die mögliche Verwendung von H 2 als Radio- / Chemotherapie-Schutzmittel liefern , sind weitere Studien erforderlich, um die genauen Wirkmechanismen zu bestimmen.

Auswirkungen von Wasserstoff auf das sensorische System und Hautkrankheiten

Eine retinale I / R-Verletzung besteht bei verschiedenen Augenerkrankungen, einschließlich Glaukom und anderen Augengefäßerkrankungen [  ]. Im Jahr 2010 haben Oharazawa et al. fanden heraus, dass die Verabreichung von H 2 -beladenen Augentropfen die Netzhaut vor akuten I / R-Verletzungen durch Abfangen von · OH schützte, was eine hochwirksame neuroprotektive und antioxidative Strategie ist [  ]. Es wurde festgestellt, dass die intraperitoneale Injektion von HS und inhaliertem hochdosiertem H 2 in Rattenmodellen über antioxidative, entzündungshemmende und antiapoptotische Wege Neuroprotektion gegen retinale I / R-Verletzungen verleiht [  ,  ]. Unerwarteterweise inhibierte die HS-Therapie die Neovaskularisation der Netzhaut im Mausmodell mit anoxygeninduzierter Retinopathie nicht [ ]. Zusätzliche Experimente sind erforderlich, um die diesen Effekten zugrunde liegenden pathologischen und biochemischen Mechanismen zu untersuchen.

2 milderte Netzhauterkrankungen, die durch andere Faktoren induziert wurden, wie Glutamat-induzierte exzitotoxische Schädigung [  ], lichtinduzierte Schädigung [  ], Sehnervenquetschung [  ] und N-Methyl-N-nitrosoharnstoff (MNU) -induzierte Retinitis pigmentosa [  ] in Nagetiermodellen. 2 kann auch eine neue wirksame Behandlung für Hornhautverletzungen sein, die durch Alkaliverbrennung verursacht werden [  ], und hat Schutzwirkungen bei Ohrenkrankheiten gezeigt. 2 erleichterte die Wiederherstellung der Haarzellenfunktion und milderte den durch Lärm verursachten vorübergehenden Hörverlust, indem es schädliche ROS im Innenohr von Maus- und Meerschweinchenmodellen abfing [  - ]. Eine andere kürzlich durchgeführte Studie legte nahe, dass HS die Aktivierung von Eosinophilen in einem Meerschweinchenmodell für allergische Rhinitis durch Reduzierung von oxidativem Stress abschwächt [  ].

Die Haut ist eine biologische Abwehrbarriere für den Körper, und Hautverletzungen, die direkt durch Strahlungsenergie oder indirekt durch freie Radikale verursacht werden, führen bei fast 95% der Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten, zu einer Radiodermatitis. 2 -Verabreichung geschützt gegen γ- oder röntgenstrahlungsinduzierte Dermatitis [  ,  ] und ultraviolett (UV) -induzierte Hautverletzung [  ] in Mausmodellen. Im Jahr 2013 haben Shin et al. beobachteten auch, dass die Anwendung von atomarem Wasserstoff, umgeben von Wassermolekülen (H (H 2 O) m), UV-induzierte Verletzungen der menschlichen Haut verhindern kann [  ]. Die Verabreichung von 2 hat auch mögliche therapeutische Wirkungen bei akuten erythematösen Hauterkrankungen gezeigt [ ], Hautlappen-I / R-Verletzung bei Ratten [  ,  ] und psoriatische Hautläsionen [  ]. Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass die Autophagie eine wichtige Rolle bei der HS-abgeschwächten Postherpetikneuralgie (PHN) bei Ratten spielt. Daher kann HS die Hyperalgesie abschwächen und die Freisetzung der Zytokine TNF-α, IL-1β, IL-6 bei Ratten mit PHN durch Aktivierung der Autophagie hemmen [  ].

Auswirkungen von Wasserstoff auf Gewebestörungen

Im Jahr 2011 haben Hanaoka et al. zeigten, dass H 2 kultivierte Chondrozyten durch selektive Reduktion von ONOO- [  ] vor oxidativem Stress schützte , was darauf hindeutet, dass H 2 zur Vorbeugung oder Behandlung von Gelenkerkrankungen eingesetzt werden könnte. 2 reduzierte die Krankheitsaktivität bei Patienten mit rheumatoider Arthritis [  ], linderte den durch Mikrogravitation verursachten Knochenverlust [  ], unterdrückte das Fortschreiten der Parodontitis durch Verringerung des oxidativen Stresses des Zahnfleisches [  ,  -  ] und verhinderte die durch Steroid induzierte Osteonekrose bei Kaninchen [  .  ].

2 kann auch therapeutische Wirkungen bei Erkrankungen des hämatologischen Systems ausüben. Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation ist eine potenziell kurative Therapie für viele maligne und nicht maligne hämatologische Erkrankungen. Die akute Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (aGVHD) ist jedoch eine tödliche Komplikation der hämatopoetischen Stammzelltransplantation, die ihre Anwendung einschränkt. HS-Verabreichung geschützt gegen letale aGVHD in einem mit einem Haupthistokompatibilitätskomplex inkompatiblen Maus-Knochenmarktransplantationsmodell [  ] und erhöhte Überlebensraten in einem durch letale Bestrahlung induzierten Mausmodell [  ]. Sepsis ist die häufigste Todesursache auf Intensivstationen. Kombinationstherapie mit H 2Die Behandlung mit Hyperoxie oder HS bietet eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit sowohl über antioxidative als auch über entzündungshemmende Mechanismen und könnte ein klinisch praktikabler Ansatz zur Behandlung von Sepsis sein [  -  ]. Andere Studien zeigten, dass die Verabreichung von 2 die Erholung bei Mäusen mit aplastischer Anämie beschleunigte [  ], die Blutalkalität bei körperlich aktiven Männern erhöhte [  ,  ], die kollageninduzierte Blutplättchenaggregation bei gesunden Menschen und Ratten inhibierte [  ] und die Serum-Anti- oxidative Funktion bei Vollblutpferden [  ].

Darüber hinaus verbesserte das Trinken von HW die mitochondrialen und entzündlichen Myopathien beim Menschen [  ], verbesserte die Duchenne-Muskeldystrophie bei Mäusen [  ], verringerte die Glycerin-induzierte Rhabdomyolyse bei Ratten [  ] und linderte die durch akutes Training bei Sportlern verursachte Muskelermüdung [  ]. Im Jahr 2013 haben Chen et al. zeigten, dass HS die durch fötales Rinderserum induzierte Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen und die neointimale Hyperplasie durch Hemmung der ROS-Produktion und Inaktivierung der Ras-ERK1 / 2-MEK1 / 2- und Akt-Signalübertragung abschwächte. Somit kann HS eine Restenose beim Menschen verhindern [  ]. Es wurde auch gezeigt, dass die HS-Verabreichung den Skelettmuskel [  ] und die myokardiale I / R-Verletzung bei Ratten verbessert [  ]. ,  ].

Auswirkungen von Wasserstoff auf Krebs

Eine wachsende Anzahl von Studien hat gezeigt, dass menschliche Tumorzellen mehr ROS produzieren können als nicht transformierte Zelllinien, was die Proliferation von Krebszellen, die DNA-Synthese, die Angiogenese, die Invasion und die distale Metastasierung fördert [  -  ]. Vor dem Hintergrund der mächtigen Fähigkeit von H 2 zu freien Radikalen, H scavenge 2 zunehmend Verwaltung wird im Rahmen von Anti-Krebs - Therapien bei Menschen und anderen Tieren untersucht. Dole et al. 1975 wurde festgestellt, dass die hyperbare H 2 -Therapie bei haarlosen Albino-Mäusen mit Plattenepithelkarzinom eine Hauttumorregression verursachte [ ]. Kürzlich wurde berichtet, dass mit Platin-Nanokolloid supplementiertes HW schnellere antioxidative Aktivitäten ausübt und das Wachstum menschlicher Zungenkarzinomzellen im Vergleich zu normalen Zellen bevorzugt hemmt [  ]. Ionisierende Strahlung kann zur Karzinogenese führen, und 2011 berichteten Zhao und Kollegen erstmals, dass die HS-Injektion BALB / c-Mäuse vor strahleninduziertem Thymuslymphom schützte [  ]. Andere Studien zeigten, dass das Trinken von HW das Fortschreiten einer nichtalkoholischen Steatohepatitis und die damit einhergehende Hepatokarzinogenese bei Mäusen verhinderte, indem es den oxidativen Stress, die Entzündung und die Apoptose in der Leber reduzierte [  ] und vor Eisen-Nitrilotriacetat-induzierter Nephrotoxizität und frühen Tumorförderungsereignissen bei Ratten schützte [  ].

2 kann auch Nebenwirkungen lindern, die durch Krebsbestrahlung oder Antitumormittel hervorgerufen werden. Kang et al . schlugen vor, dass der tägliche Verzehr von HW den durch Strahlentherapie verursachten oxidativen Stress lindern und die Lebensqualität nach Strahlenexposition verbessern könnte, ohne die Antitumorwirkung bei Patienten mit Lebertumoren zu beeinträchtigen [  ]. In ähnlicher Weise schützte die 2 -Verabreichung vor Cisplatin-induzierter Nephrotoxizität [  ,  ] und Doxorubicin-induzierter Herz- und Leberschädigung [  ]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass H 2 ein Potenzial als Krebstherapeutikum hat und zur Verringerung der radioaktiven / chemotherapeutischen Nebenwirkungen bei Patienten eingesetzt werden könnte.

Wasserstoff in der aktuellen klinischen Gesundheitsversorgung

2 ist in Wasser schwer zu lösen, was seine therapeutischen Anwendungen zunächst einschränkte. Im Jahr 2009 löste Japan dieses technische Problem und produzierte HW. Im Jahr 2012 erreichte der HW-Umsatz allein in Japan online 20 Milliarden Yen. Im selben Jahr begannen Forscher aus 12 Industrieländern, darunter den USA und Deutschland, H 2 als Gesundheitsprodukt zu entwickeln, und der weltweite HW-Markt erreichte 22 Milliarden US-Dollar. Die H 2 -Industrien wachsen weiter und umfassen jetzt H 2wasserstoffreiche periphere Produkte auf Basis von Wasserstoff, wie Wasserstoff-Gesundheitskapseln, Wasserstoffkosmetik, wasserstoffreiche Bademittel und Wasserstoff-Beatmungsgeräte. Die erste staatliche chinesische HW-Marke, „Hydrovita“, wurde 2013 in Peking gegründet. Die chinesische staatliche Arzneimittelbehörde definierte anschließend die Inhalation von 2 als medizinisches Verhalten im Jahr 2015. Der chinesische H 2 -Markt wird wahrscheinlich sehr groß sein, da es solche gibt Fast 300 Millionen Patienten mit chronischen Krankheiten in diesem Land. Dementsprechend haben H 2 -Produkte eine vielversprechende Zukunft als sichere, einfache und bequeme Produkte für die Erhaltung der Gesundheit mit einem breiten Anwendungspotential [  ].

ZUKÜNFTIGE ANWEISUNGEN: ZU LÖSENDE PROBLEME

Obwohl H 2 vielversprechende präventive und therapeutische Anwendungen bei verschiedenen Krankheiten hat, bleiben viele Probleme ungelöst. Es wird angenommen, dass täglich etwa 40 g Kohlenhydrate in den normalen menschlichen Dickdarm gelangen. Daher sollten enorme Mengen (12.000 ml / Tag) H 2 in das Dickdarmlumen freigesetzt werden [  -  ]. Die Menge an produziertem intestinalem H 2 ist viel größer als die von H 2, das aus Wasser oder Gas absorbiert wird, aber nur die Wirkungen von exogen verabreichtem H 2 haben derzeit die Aufmerksamkeit des medizinischen Bereichs auf sich gezogen. Darm H 2Es wurde auch gezeigt, dass es vorteilhafte Wirkungen bei der Remission von Krankheiten hat. In einem Mausmodell verbesserte die Restitution eines Hydrogenase-positiven E. coli- Stammes die Concanavalin A-induzierte Hepatitis [  ], obwohl das Trinken von HW in dieser Studie wirksamer war als die Restitution von Hydrogenase-positiven Bakterien. Die Tatsache, dass einige exogene orale Medikamente oder Lebensmittel die intestinale H 2 -Produktion stimulieren, unterstützt die Entwicklung von Kombinationstherapien in Tiermodellen und klinischen Studien. Wir schlagen vor, dass intestinale H 2 -Therapien die Rolle von H 2 bei der Behandlung von Krankheiten erweitern könnten .

Bisher wurden keine H 2 -Dosis-Wirkungs-Effekte beobachtet. Das Trinken von HW reduzierte den Verlust dopaminerger Neuronen in einem Mausmodell der Parkinson-Krankheit. Bemerkenswerterweise zeigten 2 -Konzentrationen von nur 0,08 ppm fast die gleichen Wirkungen wie gesättigtes HW (1,5 ppmH 2 ) [  ]. Nach dem Verzehr von HW ist das meiste H 2 im Blut innerhalb von 30 Minuten nicht nachweisbar [  ], wahrscheinlich aufgrund des Ausatmens aus der Lunge. Daher ist unbekannt, wie eine geringe Menge an HW über einen kurzen Expositionszeitraum wirksam sein kann. Kamimura und Kollegen fanden jedoch heraus, dass sich H 2 mit Glykogen in der Leber ansammeln könnte, was dieses Phänomen teilweise erklären könnte [ ]. In einem anderen Beispiel wäre als 2% iges Gas die Menge an H 2 , die einer 60 kg schweren Person 24 Stunden lang ausgesetzt war, 104 oder mehr Mal höher als die Menge, die durch das Trinken von gesättigtem HW verabreicht wurde. Trotzdem ist HW genauso wirksam und manchmal wirksamer als H 2 [  ]. Daher scheint die Menge an verabreichtem H 2 in vielen Fällen unabhängig von der Stärke der Wirkungen zu sein.

Darüber hinaus sind die molekularen Mechanismen und primären molekularen Ziele von exogen verabreichtem niedrig dosiertem H 2 noch unklar. Obwohl H 2 die Expression verschiedener Gene und Proteinaktivierungszustände reguliert, muss noch bestimmt werden, ob solche Modulationen die Ursache oder das Ergebnis der physiologischen Wirkungen von H 2 sind . Eine weitere wichtige Frage ist, wie H 2 das Übersprechen zwischen antioxidativen, entzündungshemmenden, antiapoptotischen und anderen biochemischen Pfaden nutzt und bewirkt [  ]. Im Vergleich zu den vielen Tiermodellversuchen wurden weit weniger klinische Studien durchgeführt, in denen H 2 -Anwendungen untersucht wurden. Trotzdem vielversprechende Anwendungen für H 2Es wird erwartet, dass viele menschliche Krankheiten behandelt werden, und personalisierte Behandlungen für Patienten sind ein therapeutisches Ziel. Daher sind entsprechend konzipierte, prospektive klinische Studien in großem Maßstab erforderlich, um die H 2 -Dosis, den Zeitpunkt und die Abgabemethoden zu optimieren .

SCHLUSSFOLGERUNGEN

Die Verabreichung von 2 ist eine vielversprechende therapeutische Option zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten. In diesem Artikel wurden die aktuellen Fortschritte der medizinischen Forschung in Bezug auf H 2 untersucht , einschließlich seiner einzigartigen Eigenschaften, möglichen Wirkmechanismen, Abgabemethoden, Anwendungen in Tiermodellen und klinischen Studien sowie künftiger Anwendungen auf diesem Gebiet. Obwohl wichtige Fragen offen bleiben, sind H 2 -basierte Therapien als neuartige und innovative Instrumente zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des Menschen, die derzeit weltweit eine große Gesundheitsbelastung darstellen, vielversprechend. Ein besseres Verständnis der Pharmakokinetik von H 2 und der biologischen Wirkmechanismen wird dieses wichtige Molekül zweifellos in klinischen Anwendungen voranbringen.

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Die Studien sind entnommen  aus :

www.molecularhydrogenfoundation.org, Molecular Hydrogen Foundation, USA, Tyler Le Baron

 

http://www.eimht.eu/ European Institut for Molecular Hydrogen Therapy

  

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ US National Library of MedicineNational Institutes of Health

 

http://www.molecularhydrogenstudies.com und öffentlichen wissenschaftlichen Medien, medical gas Research,Plus.org, science direkt u.a.  Wir danken der molecular Hydrogen foundation für die freundliche Genehmigung, Artikel und wissenschaftliche Grundlagen veröffentlichen zu dürfen, als auch anderen Instituten .