Lunge und H2

Langzeitbehandlung von wasserstoffreicher Salzlösung sorgt für Nachlassen des  oxidativen Stress im Hoden, der durch Nikotin bei Mäusen induziert wird.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24221909

 

Wasserstoff-reine Salzlösung bietet Schutz gegen hyperoxische Lungenverletzung.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21067781

 

Gesättigte Wasserstoff-Salzlösung schützt die Lunge vor Sauerstoff-Toxizität.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20568549

 

Effekte von Wasserstoffwasser auf Paraquat-induzierte Lungenfibrose bei Mäusen.

http://mlib.kitasato-u.ac.jp/homepage/ktms/kaishi/pdf/KMJ45-1/KMJ45-1p009-016.pdf

 

 

 

Der Verbrauch von Wasserstoffwasser reduziert die Paraquat-induzierte akute Lungenverletzung bei Ratten

Akademischer Herausgeber: Albert Zomaya
Eingegangen am03. September 2010
Akzeptiert am09. Januar 2011
Veröffentlicht am24. Januar 2011

Abstrakt

Die Exposition gegenüber Paraquat führt zu einer akuten Lungenverletzung, und oxidativer Stress wird allgemein als Beitrag zu einer durch Paraquat induzierten akuten Lungenverletzung akzeptiert. Jüngste Studien haben berichtet, dass der Verbrauch von Wasser mit gelöstem molekularem Wasserstoff auf einem gesättigten Niveau (Wasserstoffwasser) durch oxidativen Stress verursachte Krankheiten verhindert. Hier untersuchten wir, ob der Verzehr von gesättigter Wasserstoffsalzlösung Ratten vor Paraquat-induzierten akuten Lungenverletzungen schützt. Erwachsene männliche Sprague-Dawley (SD) -Ratten wurden zufällig in vier Gruppen eingeteilt: Kontrollgruppe; Wasserstoff-Nur-Wasser-Gruppe (HW-Gruppe); Nur-Paraquat-Gruppe (PQ-Gruppe); Paraquat- und Wasserstoffwassergruppe (PQ + HW-Gruppe). Die Ratten in der Kontrollgruppe und der HW-Gruppe tranken reines Wasser oder Wasserstoffwasser; Den Ratten in der PQ-Gruppe und der PQ + HW-Gruppe wurde Paraquat (35 mg / kg) intraperitoneal injiziert und dann mit reinem Wasser oder Wasserstoffwasser versorgt. Es wurden sowohl biochemische als auch histologische Lungenveränderungen gemessen. Die Ergebnisse zeigten, dass Wasserstoffwasser diese Veränderungen verbesserte, was zeigte, dass Wasserstoffwasser die durch Paraquat induzierte akute Lungenverletzung möglicherweise durch Hemmung der oxidativen Schädigung linderte.

1. Einleitung

Paraquat (1,1-Dimethyl-4,4-bipyridiliumdichlorid, PQ) ist ein weit verbreitetes Kontakt- und nichtselektives quaternäres Stickstoffherbizid. Es wurde erstmals 1962 in der Landwirtschaft eingeführt und hat Tausende von Menschen getötet, entweder durch versehentliche oder freiwillige Einnahme. Die Toxizität von Paraquat beruht auf der Induktion eines Redoxzyklus, der zu Zelltod und Entzündung im Zusammenhang mit oxidativem Stress führt. Aufgrund der selektiven Akkumulation in der Lunge kommt es zu schweren Lungenschäden, die sich in Ödemen, Blutungen, interstitiellen Entzündungen und fortschreitender Fibrose äußern [ 1 , 2 ]. Viele Studien haben gezeigt, dass die Mechanismen der Paraquat-induzierten Verletzung hauptsächlich mit oxidativem Stress verbunden sind [ 3 - 5]. Paraquat-induzierter Redoxzyklus kann Superoxidanionen, NO und andere freie Radikale erzeugen, was zu oxidativen Schäden führt [ 2 , 6 , 7 ]. Von all diesen freien Radikalen sind Hydroxylradikale und Oxidationsmittel Peroxynitrit möglicherweise die toxischsten, da sie mit biologischen Makromolekülen wie DNA, Proteinen und Lipiden reagieren und zu DNA-Bruch, Lipidperoxidation und Proteininaktivierung führen. Hydroxylradikale werden durch Superoxidanionen bzw. H 2 O 2 durch die Haber-Weiss-Reaktion und die Fenton-Reaktion hergestellt [ 8 , 9 ], während Peroxynitrit möglicherweise durch die schnelle Reaktion von NO mit Superoxidanionen induziert wird [ 10 , 11].

Wasserstoff, ein farbloses, geschmackloses, geruchloses, nicht reizendes und leicht entflammbares zweiatomiges Gas, wurde in der Überdruckmedizin allgemein als physiologisches Inertgas angesehen. In den Jahren 1975 und 2001 haben Dole et al. und Gharib et al. berichteten, dass Wasserstoff unter hohem Druck ein therapeutisches Gas für Krebs und durch Parasiten verursachte Leberentzündungen sein könnte, indem toxische ROS eliminiert werden [ 12 , 13 ]. Im Jahr 2007 haben Ohsawa et al. fanden heraus, dass eine 2% ige Wasserstoffinhalation antioxidative und antiapoptotische Aktivitäten zeigte, indem Hydroxylradikale und Peroxynitrit selektiv reduziert wurden [ 14 ]. Die Bedeutung von Wasserstoff erregte sofort breite Aufmerksamkeit. Verschiedene Möglichkeiten zur Verabreichung von Wasserstoff, wie z. B. H 2Inhalation, orale Verabreichung von Wasserstoffwasser, intraperitoneale und intravenöse Injektion von wasserstoffgesättigter Kochsalzlösung haben sich bei vielen ROS-induzierten Erkrankungen als wirksam erwiesen, einschließlich Leber- und Herzhypoxie-Ischämie-Verletzung, Neugeborenen-Hypoxie-Ischämie-Verletzung, Typ II beim Menschen Diabetes, durch Cisplatin und Parkinson induzierte Nephrotoxizität [ 15 - 20 ]. Insbesondere können Lungenverletzungen verschiedener Modelle auch durch Wasserstoff verhindert werden [ 21 - 23]. In Anbetracht der Tatsache, dass oxidativer Stress, insbesondere Hydroxylradikal und Peroxynitrit, zu einer durch Paraquat induzierten Lungenverletzung beiträgt, untersuchten wir die Wirkung der oralen Verabreichung von Wasserstoff auf die durch Paraquat induzierte Entzündungsreaktion, den oxidativen Stress und die damit verbundene Schädigung der Lunge, bewertet anhand histologischer und biochemischer Parameter .

2. Methoden und Materialien

2.1. Tiere

Für diese Studie wurden 40 erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 250 ± 10 g verwendet. Alle experimentellen Verfahren wurden gemäß dem Leitprinzip für die Pflege und Verwendung von Tieren durchgeführt, das vom Institutional Animal Care and Use Committee der Secondary Military Medical University, ROC, genehmigt wurde.

2.2. Wasserstoff Wasseraufbereitung

Für die Herstellung von gesättigtem Wasserstoffwasser wurde gereinigtes H 2 zwei Stunden lang unter 0,6 MPa in reinem Wasser gelöst. Das gesättigte Wasserstoffwasser wurde unter atmosphärischem Druck bei 4 ° C in einem Aluminiumbeutel ohne Totvolumen gelagert. Wasserstoffwasser wurde jede Woche frisch hergestellt, wobei eine kontinuierliche Konzentration beibehalten wurde. Der Wasserstoffgehalt wurde mit einer Wasserstoffelektrode bestätigt. Jeden Tag wurde Wasserstoffwasser aus dem Aluminiumbeutel in ein geschlossenes Glasgefäß gegeben, wodurch sichergestellt wurde, dass die Wasserstoffkonzentration nach einem Tag größer als 0,4 mM war. Durch leichtes Rühren entgastes Wasserstoffwasser wurde für die Paraquatgruppe verwendet; Die vollständige Entfernung von Wasserstoffgas wurde mit einer Wasserstoffelektrode ähnlich der von Ohsawa et al. 24 ].

2.3. Versuchsprotokoll

Paraquat wurde von Sigma (St. Louis, MO, USA) erhalten. Die Ratten wurden wie folgt zufällig in vier Gruppen eingeteilt: Kontrollgruppe ( ); Wasserstoff-Nur-Wasser-Gruppe (HW-Gruppe ); Paraquat-Gruppe (PQ-Gruppe ); Paraquat- und Wasserstoffwassergruppe (HW + PQ-Gruppe ). Die Ratten in der Kontrollgruppe und der HW-Gruppe tranken reines Wasser oder Wasserstoffwasser. Den Ratten in der PQ-Gruppe und der PQ + HW-Gruppe wurde Paraquat (35 mg / kg) intraperitonealy injiziert und dann 72 Stunden lang ad libitum reines Wasser oder Wasserstoffwasser ad libitum verabreicht. Um sicherzustellen, dass die Wasserstoffkonzentration größer als 0,4 mM war, wurde alle 12 Stunden frisches Wasserstoffwasser gegeben. Die Konzentration von H 2 im Blut nach oraler Verabreichung Wasserstoff - Wasser wurde von Nagata et al gemessen worden., Die etwa 5 betrug  μM [ 25 ]. Am Ende von 72 Stunden wurden die Tiere durch eine Bauchaorta ausgeblutet und später behandelt.

2.4. Messung des Pleuraergusses und des Lungen-Nass / Trocken-Gewichtsverhältnisses

Unmittelbar nach dem Ausbluten der Bauchaorta wurde der Pleuraerguss gesammelt, indem eine 18-Gauge-Nadel und eine 10-ml-Spritze durch das Zwerchfell eingeführt und die gesamte in der Pleurahöhle vorhandene Flüssigkeit entnommen wurden. Dann wurden die Lungen en bloc herausgeschnitten und vom Herzen und Thymus wegpräpariert. Der Mittellappen der rechten Lunge wurde sofort gewogen und dann 96 h bei 60 ° C in einen Trockenofen gestellt, um das Trockengewicht zu stabilisieren. Das Verhältnis von Nass- / Trockengewicht wurde verwendet, um den Lungenwassergehalt zu quantifizieren.

2.5. BALF Sammlung

BALF wurde an der linken Lunge mit 4 ml phosphatausgeglichener Salzlösung in 2,5 ml-Aliquots nach Kanülierung der linken Luftröhre durchgeführt. Das gesammelte BALF wurde 10 Minuten bei 1000 g zentrifugiert; Der Überstand wurde gesammelt und bei –20 ° C und –80 ° C für spätere Proteinassays und LDH-Aktivität gelagert.

2.6. Gesamtzellzahl, Gesamtprotein und Lactatdehydrogenase (LDH) -Aktivität in BALF

Die Gesamtzellzahl wurde an einer frischen Flüssigkeitsprobe unter Verwendung eines Hämozytometers bestimmt. Der Gesamtproteingehalt in BALF wurde mit den BCA-Proteinassay-Reagenzien unter Verwendung von BSA als Standard (Pierce, Rockford, IL, USA) gemessen. Die Aktivität von LDH, einem Indikator für zelluläre oxidative Schädigung, wurde bei 490 nm unter Verwendung eines LDH-Bestimmungskits gemäß den Anweisungen des Herstellers (Roche Molecular Biochemicals, Mannheim, Deutschland) gemessen. Die LDH-Aktivität wurde unter Verwendung eines LDH-Standards als U / L ausgedrückt.

2.7. Messung von Lungenmalondialdehyd (MDA)

Die Lungen-MDA-Spiegel wurden unter Verwendung eines MDA-Assay-Kits gemäß der Bedienungsanleitung (Beyotime, Haimen, China) bestimmt. Kurz gesagt wurden gefrorene Lungengewebe homogenisiert. Nach der Zentrifugation wurde freies MDA im Überstand durch chemische Reaktion mit N-Methyl-2-phenylindol in einen stabilen Carbocyaninfarbstoff umgewandelt. Die Proteinkonzentration wurde durch den BCA-Protein-Assay (Pierce, Rockford, IL, USA) unter Verwendung von BSA als Standard bestimmt. Die MDA-Spiegel wurden gegen Protein (pmol / mg) normalisiert.

2.8. H & E- und TUNEL-Färbung

Nachdem die Tiere durch die Bauchaorta entblutet worden waren, wurde der Unterlappen der rechten Lunge entfernt und dann 48 Stunden lang auf 4% Formaldehyd übertragen. Die Lungen waren in Paraffin eingebettet, und schmetterlingsförmige Schnitte mit einer Dicke von 5 mm wurden geschnitten und zur histopathologischen Analyse auf mit Hämatoxylin und Eosin (H & E) gefärbte Objektträger gelegt. Apoptose wurde durch DNA-Strangbrüche unter Verwendung einer durch terminale Desoxynukleotidyltransferase vermittelten biotinylierten UTP-Nick-End-Markierung (TUNEL) gemäß dem Verfahren des Herstellers (Bipec Biopharma, Massachusetts, MA) nachgewiesen. Der durchschnittliche Prozentsatz an apoptotischen Zellen wurde in 10 zufällig ausgewählten Hochleistungsfeldern berechnet. Die Daten wurden als Verhältnis von TUNEL-positiven Zellen zu Gesamtzellen ausgedrückt. Die Werte sind als Mittelwert ± SEM ( ) angegeben.

2.9. Statistische Analyse

Alle Werte sind als Mittelwert ± SEM dargestellt. Die Unterschiede zwischen den Gruppen wurden mit einer Einweg-ANOVA gefolgt von einem Student-Newman-Keuls-Test bestimmt. Ein Niveau von wurde als statistisch signifikant angesehen.

3. Ergebnisse

3.1. Auswirkungen von Wasserstoffwasser auf den Pleuraerguss

72 Stunden nach der Paraquat-Injektion hatten beide Ratten in PQ- und PQ + HW-Gruppen Pleuraergüsse. Das Ergussvolumen war jedoch in der PQ-Gruppe (8,0 ml) signifikant größer als in der PQ + HW-Gruppe (2,8 ml ) (Abbildung 1 ).

3.2. Wirkung von Wasserstoffwasser auf Lungenödeme

Das Nass / Trocken-Gewichtsverhältnis von Ratten war in der PQ-Gruppe (8,5) signifikant höher als in der Kontrollgruppe (4,8 ). In der PQ + HW-Gruppe stieg das Verhältnis von Lungenfeuchtigkeit zu Trockengewicht ebenfalls an (5,6), war jedoch signifikant geringer als in der PQ-Gruppe (Abbildung 2 ) ( ).

3.3. Auswirkungen von gesättigter Wasserstoffsalzlösung auf LDH, Gesamtzellen und Proteinkonzentration in BALF

Ratten, die Paraquat ausgesetzt waren, zeigten einen signifikanten Anstieg des LDH-Spiegels in BAL-Flüssigkeit im Vergleich zu Ratten in den Kontrollgruppen ( ). Der Anstieg war jedoch bei PQ (70,38 U / ml) signifikant größer als bei PQ + HW-Gruppe (30,13 U / ml ). In ähnlicher Weise waren die Gesamtzellen und das Protein in BALF in beiden Paraquat-Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe ( ) erhöht, jedoch waren die Erhöhungen in PQ signifikant größer als in PQ + HW ( ) (Tabelle 1 ).


Gruppen LDH (U / ml) Gesamtzellen (1 × 10 4 / ml) Proteinkonzentration ( μg / ml)

Steuerung 7,53 ± 0,99 15,65 ± 1,29 28,66 ± 4,97
HW 7,67 ± 0,56 15,96 ± 1,98 27,33 ± 5,28
PQ 70,38 ± 2,14 * 53,05 ± 5,69 * 80,33 ± 3,88 *
PQ + HW 37,03 ± 3,58 30,13 ± 6,60 39,67 ± 4,19

3.4. MDA in Lungengewebe

Lung MDA Werte erhöht sowohl in PQ - Gruppe (34,9  μ mol / g) und PQ + HW - Gruppe (20,7  μ mol / g) im Vergleich zu Kontrollgruppen und HW (10,9  μ mol / g, 9,1  μ mol / g, ). Der Anstieg war jedoch bei PQ signifikant größer als bei PQ + HW (Abbildung 3 ).

3.5. Histopathologische Untersuchung durch H & E-Färbung

Die Ergebnisse histopathologischer Analysen in Lungenschnitten, die aus Ratten in den drei Gruppen hergestellt wurden, sind in 4 gezeigt . Auffallende Unterschiede wurden in der Lungenhistologie zwischen den beiden Versuchsgruppen beobachtet. Bei Ratten, denen nur Paraquat injiziert worden war, wurden eine ausgeprägte Lungenblutung, ein Ödem, eine Verdickung des Alveolarseptums, ein Zustrom von Entzündungszellen und eine Fibrinablagerung beobachtet. Im Gegensatz dazu wurden in der PQ + HW-Gruppe ähnliche Veränderungen gefunden, jedoch in geringerem Maße, was auf eine Linderung des Lungenschadens hindeutet.

3.6. Auswirkungen von gesättigter Wasserstoffsalzlösung auf die Zellapoptose

Ratten in der PQ-Gruppe zeigten einen signifikanten Anstieg des apoptotischen Lungenindex (14,3%) im Vergleich zu dem in der Kontrollgruppe (2,2% ). Der apoptotische Index war auch bei Ratten in der PQ + HW-Gruppe (6,9%) erhöht, aber der Anstieg war signifikant geringer als in der PQ-Gruppe ( 5 ).

4. Diskussion

Da es bisher kein Gegenmittel gegen Paraquat gibt, besteht die Behandlung der Paraquat-Vergiftung hauptsächlich aus Versuchen, die Absorption zu verringern oder die Elimination zu verbessern [ 26 ]. Da oxidative Schäden als Hauptproblem bei der Paraquat-Toxizität bekannt sind, wurden mehrere Antioxidantien untersucht, um Paraquat-induzierte Lungenverletzungen zu lindern. Es wird vermutet, dass Corticosteroide und Cyclophosphamid bei Paraquat-Vergiftungen wirksam sein können [ 27 , 28 ]. Die Wirksamkeit wird jedoch von anderen noch nicht vereinbart [ 29]. Die schützenden Wirkungen anderer antioxidativer Mittel auf oxidative Lungenschäden wurden ebenfalls untersucht, die Ergebnisse erwiesen sich jedoch als ziemlich enttäuschend. GSH ist beim Schutz vor oxidationsmittelinduzierter Lungenverletzung unwirksam, da es schnell aus der Lunge entfernt wird [ 30 - 32 ]. Die Wirkungen von Superoxiddismutase und Katalase sind aufgrund ihrer Unfähigkeit, biologische Membranen zu kreuzen, begrenzt [ 26 , 30 , 33 - 36 ]. Einige andere Antioxidantien wie α- Tocopherol bieten aufgrund ihrer extremen Unlöslichkeit nur begrenzten Schutz [ 37 ]. Daher wird immer noch nach einer geeigneten und wirksamen Behandlung für Paraquat-induzierte Lungenverletzungen gesucht.

Die vorliegende Arbeit wurde durchgeführt, um die mutmaßliche Schutzwirkung von Wasserstoffwasser auf Paraquat-induzierte Lungenverletzungen zu bestimmen. Da Wasserstoffgas explosiv ist, kann seine klinische Anwendung gefährlich sein. Wir wählen die orale Verabreichung von Wasserstoffwasser zur Behandlung, deren Wirksamkeit zuvor validiert wurde [ 24 , 25 , 38 , 39 ]. Sowohl die Ergebnisse der biochemischen Tests als auch die histopathologischen Ergebnisse unserer Studie zeigen, dass der Verbrauch von Wasserstoffwasser die Schwere der Paraquat-induzierten Lungenverletzung und des oxidativen Stresses bei Ratten verringert.

Die Ratten in der PQ + HW-Gruppe zeigten im Vergleich zur PQ-Gruppe einen signifikant geringeren Grad an Lungenverletzung, was sich in einem geringeren Pleuraergussvolumen, einer geringeren Proteinakkumulation und Gesamtzellzahl in den Atemwegen sowie weniger morphologischen Anomalien äußerte. Das Lungen-W / D-Verhältnis in der PQ + HW-Gruppe war ebenfalls signifikant niedriger als das in der PQ-Gruppe, was ein verbessertes Lungenödem zeigt. Die LDH-Spiegel in BALF und MDA im Lungengewebe, von denen bekannt ist, dass sie durch Peroxidation von zellulärem Lipid und zuverlässige Indikatoren für oxidative Schäden erzeugt werden [ 15 , 22] waren bei Ratten, die mit Wasserstoffwasser behandelt wurden, geringer, was darauf hindeutet, dass Wasserstoff oxidative Schäden lindert. Die Verhinderung oxidativer Schäden ist der wahrscheinliche Mechanismus zum Schutz der Lunge bei Ratten, die Paraquat ausgesetzt und mit Wasserstoffwasser behandelt wurden.

Frühere Studien haben gezeigt, dass die Apoptose von Lungenzellen ein wichtiges Ereignis bei Paraquat-induzierten Lungenverletzungen ist [ 40 ]. Die antiapoptotische Wirkung von Wasserstoff wurde im Rattenmodell für Hypoxie-Ischämie bei Neugeborenen gezeigt [ 17 ]. Um festzustellen, ob Wasserstoffwasser bei Paraquat-induzierter Rattenlungenverletzung die gleiche Apoptosehemmung aufweist, untersuchten wir die Apoptose von Lungenzellen durch TUNEL-Färbung. Wir fanden eine signifikante Hemmung der Zellapoptose, was mit früheren Befunden übereinstimmt.

Im Vergleich zu herkömmlichen Antioxidantien bietet Wasserstoff, das neu erforschte Antioxidans, eine Reihe von Vorteilen. Erstens kann Wasserstoff aufgrund seines geringen Molekulargewichts leicht in Biomembranen eindringen und in das Cytosol, die Mitochondrien und den Kern diffundieren [ 15 ]. Zweitens werden, da Wasserstoff selektiv mit Hydroxylradikalen und Peroxynitrit reagiert, andere wichtige ROS (z. B. H 2 O 2 und ), die an der Zellsignalisierung beteiligt sind, nicht verringert, so dass die metabolischen Oxidations-Reduktions-Reaktionen nicht gestört werden. Drittens ist die Gewebekompatibilität von Wasserstoff größer als bei vielen anderen Antioxidantien. In der Lunge hat die Anwendung von H 2 einzigartige Vorteile. Einerseits H 2wird seit vielen Jahren als Inhalationsgas beim Tauchen eingesetzt und hat sich als lungensicher erwiesen [ 15 ]. Da der Lungenblutfluss groß ist und die Lunge das Stoffwechselorgan für H 2 ist , kann sie die Lunge entweder nach oraler Verabreichung oder nach Injektion von wasserstoffreicher Flüssigkeit leicht erreichen. All diese Eigenschaften von Wasserstoff machen den Verbrauch von Wasserstoffwasser zu einer vielversprechenden Behandlung für eine sich entwickelnde Paraquat-induzierte Lungenverletzung.

5. Schlussfolgerung

Zusammenfassend bestätigte unsere Studie, dass Wasserstoffwasser die Paraquat-induzierte Lungenverletzung reduziert. Nach diesen ermutigenden Ergebnissen sollten weitere Studien durchgeführt werden, um diese Schutzwirkungen zu klären und die genauen Mechanismen dieses Schutzes aufzuklären.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Danksagung

Diese Studie wird von der National Natural Science Foundation of China (30971199) unterstützt. Die Autoren danken Dr. Kang Zhiming und Dr. Li Runping in ihrem Labor für die kritische Überarbeitung des Papiers.

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Copyright © 2011 Shulin Liu et al. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter der Creative Commons Attribution License vertrieben wird und die uneingeschränkte Verwendung, Verbreitung und Reproduktion auf jed

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Die Studien sind entnommen  aus :

www.molecularhydrogenfoundation.org, Molecular Hydrogen Foundation, USA, Tyler Le Baron

 

http://www.eimht.eu/ European Institut for Molecular Hydrogen Therapy

  

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ US National Library of MedicineNational Institutes of Health

 

http://www.molecularhydrogenstudies.com und öffentlichen wissenschaftlichen Medien, medical gas Research,Plus.org, science direkt u.a.  Wir danken der molecular Hydrogen foundation für die freundliche Genehmigung, Artikel und wissenschaftliche Grundlagen veröffentlichen zu dürfen, als auch anderen Instituten .