Verringerung der Krankheitsaktivität bei rheumatoiden Arthritis -Pilotstudie

Die Einnahme von Wasser, das eine hohe Konzentration an molekularem Wasserstoff enthält, verringert den oxidativen Stress und die Krankheitsaktivität bei Patienten mit rheumatoider Arthritis: eine offene Pilotstudie

Toru Ishibashi1Email author, Bunpei Sato2, Mariko Rikitake1, Tomoki Seo2, Ryosuke Kurokawa2, Yuichi Hara1, Yuji Naritomi1, Hiroshi Hara1 and Tetsuhiko Nagao Medical Gas Research2012 2:27 https://doi.org/10.1186/2045-9912-2-27©  Ishibashi et al.; licensee BioMed Central Ltd. 2012 Received: 7 June 2012 Accepted: 24 September 2012 Published: 2 October 2012

Hintergrund

 

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische entzündliche Erkrankung, die durch die Zerstörung von Knochen und Knorpel gekennzeichnet ist. Obwohl ihre Ätiologie unbekannt ist, wurde erkannt, dass das Hydroxylradikal an der Pathogenese von RA beteiligt ist.

 

 

 

 

 

Vor kurzem wurde nachgewiesen, dass molekularer Wasserstoff (H2) als selektiver Radikalenfänger für das Hydroxylradikal wirksam ist. Auch wurde ein Verfahren zur Herstellung von Wasser, das eine extrem hohe Konzentration an H2, enthält, entwickelt. Wir vermuteten, dass H2 im Wasser die konventionelle Therapie durch die Verringerung der oxidativen Stress in RA ergänzen wird.

 

Methoden

 

Zwanzig Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) tranken täglich 530 ml Wasser mit 4 bis 5 ppm molekularem Wasserstoff (hohes H2-Wasser) für 4 Wochen. Nach einer 4-wöchigen Auswaschperiode tranken die Patienten das weitere H2-Wasser für weitere 4 Wochen. Urin-8-hydroxydeoxyguanin (8-OHdG) und Krankheitsaktivität (DAS28, unter Verwendung von C-reaktiven Protein- [CRP] -Niveaus) wurde am Ende jeder 4-Wochen-Periode geschätzt.

 

Resultate

 

Der Urin-8-OHdG wurde im Durchschnitt deutlich um 14,3% (p <0,01) reduziert. DAS28 sank auch im gleichen Zeitraum von 3,83 auf 3,02 (p <0,01). Nach der Auswaschperiode sanken sowohl das Harn-8-OHdG als auch der mittlere DAS28 gegenüber dem Ende der Trinkperiode. Während der zweiten Trinkzeit wurde der mittlere DAS28 von 2,83 auf 2,26 (p <0,01) reduziert. Harn-8-OHdG wurde nicht weiter reduziert, blieb aber unter dem Baseline-Wert. Alle 5 Patienten mit frühen RA (Dauer <12 Monate), die keine Antikörper gegen cyclische citrullinierte Peptide

 

Schlußfolgerungen

 

(ACPAs) zeigten, erreichten Remission und 4 von 5 wurden am Ende der Studie symptomfrei. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Hydroxylradikalfänger H2 bei Patienten mit dieser Bedingung effektiv den oxidativen Stress reduziert. Die Symptome von RA wurden mit hohem H2-Wasser deutlich verbessert.

 

 

 

Einführung

 

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische entzündliche Erkrankung, die etwa 1% der Bevölkerung betrifft. Es ist gekennzeichnet durch irreversible Gelenkstörung, begleitet von Zerstörung von Knochen und Knorpel. Darüber hinaus schädigt die chronische Entzündung mit RA oft die Haut, das subkutane Gewebe und die Lunge und das Herz-Kreislauf-System, einschließlich der Pleura, Pericardium, wodurch die Lebensqualität und die Überlebenszeit verringert wird [1]. Obwohl die Ätiologie unbekannt ist, ist RA sicherlich mit Autoimmunerkrankungen assoziiert, und seine Pathogenese wurde gut untersucht [2]. Auto-reaktive T-Zellen, die das Synovialgewebe infiltrieren, fördern die Immunantwort und führen zu einer Überproduktion von entzündungshemmenden Zytokinen wie TNF-α und IL6. So basierte die frühe Therapie auf einer aggressiven biologischen Veränderung der Erkrankung durch die Kontrolle der synovialen T-Zellen und / oder unterdrückte die Konzentrationen der Zytokine, die an der Krankheit beteiligt waren.

 

 

 

Neben den vorliegenden immunogenen Targets sind reaktive Sauerstoffspezies (ROS) von erheblichem Interesse. ROS wird spontan als Nebenprodukt während des Elektronentransfers in der oxidativen Phosphorylierung hergestellt [3, 4]. Sie werden auch aktiv von NADPH-Oxidase produziert, die im Immunsystem eine wichtige Rolle spielen [5, 6]. ROS umfassen Superoxid, Peroxid, Hydroxylradikale und reaktive Stickstoffspezies. Sie oxidieren verschiedene zelluläre und extrazelluläre Komponenten, einschließlich Nukleotide, DNA, Proteine, Polysaccharide und Lipide, durch die ungepaarten freien Radikale. Die zahlreichen Produkte, die von ROS erzeugt werden, wurden in klinischen Proben einschließlich peripherem Blut und Flüssigkeit aus den Gelenken bei Patienten mit RA [7, 8, 9] identifiziert. Unter ihnen ist 8-Hydroxyguanin (8-OHdG), das durch die Oxidation von Guaninbasen in DNA und auch in den Nukleotidpools produziert wird, wichtig [10, 11, 12]. 8-OHdG ist ein Standard-Biomarker für oxidativen Stress. Zahlreiche Studien haben berichtet, dass sich 8-OHdG bei Erkrankungen im Zusammenhang mit oxidativem Stress, wie Krebs, Diabetes mellitus, Alzheimer-Krankheit, Bluthochdruck, chronischer Nierenkrankheit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, metabolischem Syndrom und Autoimmunkrankheit, ansammelt [13, 14, 15, 16, 17 , 18]. Erhöhte Spiegel von 8-OHdG wurden in RA [16] berichtet.

 

 

Hydroxyl-Radikal ist die giftigste ROS aufgrund der nachteiligen Auswirkungen seiner schnellen und wahllosen Reaktivität. Es wurde gezeigt, dass molekularer Wasserstoff (H2) das Hydroxylradikal in kultivierten Zellen und lebenden Organismen eliminiert [19, 20]. H2 hat keinen Einfluss auf andere ROS, einschließlich Superoxid, Peroxid und Stickstoffmonoxid; diese ROS spielen wichtige Rollen im Abwehrsystem oder in der Signaltransduktion [19]. Beim Menschen wurde die Sicherheit von H2 vor allem im Bereich des Tiefseetauchens getestet; Im Gegensatz zu allgemeinen Arzneimitteln, die in der Regel einige schädliche Wirkungen haben, wurde auch bei hohen Konzentrationen von H2 keine Cytotoxizität festgestellt [21, 22].

 

H2 ist ein Inertgas, das im menschlichen Körper vorhanden ist und nicht als Arzneimittel eingestuft wird, aber es wurde gezeigt, dass es therapeutisches Potential für akute oder chronische entzündliche Erkrankungen im Zusammenhang mit ROS gibt [20, 23]. H2, das in Wasser gelöst ist, wurde bereits in der klinischen Behandlung von Typ II Diabetes mellitus [24] und metabolischem Syndrom [25] verwendet.

 

 

 

Wir könnten erwarten, dass H2 konventionelle Therapie durch die Verringerung des oxidativen Stresses in der RA ergänzt oder ersetzt, vor allem, wenn vorhandene Medikamente in der Wirksamkeit unzureichend sind oder aufgrund von schädlichen Nebenwirkungen oder aufgrund finanzieller Erwägungen abgebrochen werden. H2 kann auch für Patienten mit frühen RA nützlich sein, bei denen Antikörper gegen cyclische citrullinierte Peptide (ACPAs) unter Standardwerten liegen. ACPAs sind in etwa zwei Drittel der Patienten mit RA positiv und sind mit einer schnellen Gelenkzerstörung und einer schlechten Prognose verbunden [26, 27]. Patienten mit hohem Risiko sind auf eine frühzeitige aggressive immunsuppressive Therapie gerichtet.

 

 

 

Wir haben daher erwartet, dass die Einführung von H2 in ACPA-negative Patienten mit jüngster Phase RA dazu beitragen kann, eine vorübergehende oder nicht aggressive RA auszuschließen.

 

In der vorliegenden Studie haben wir die Wirkungen von Trinkwasser untersucht, das eine hohe Konzentration an Wasserstoff (hohes H2-Wasser) als Antioxidansergänzung gegen das Hydroxylradikal bei Patienten mit RA enthält.

 

Methoden

 

Patienten

 

 

 

Zweiundzwanzig Patienten wruden eingestetzt, die die 1987 und 2010 erstellten American College of Rheumatologie Kriterien für RA hatten. Alle Patienten gaben ihre informierte Zustimmung zur Einschreibung in die Studie, und diese Studie wurde von der Haradoi Hospital Ethics Committee genehmigt. Zwei der Patienten verließen die Studie während der ersten Periode. Ein Patient hat das Wasser nicht täglich im Winter getrunken, und der andere lehnte alle 4 Wochen eine Blutprobe ab. Die verbleibenden 20 Patienten haben die Studie abgeschlossen und die Daten sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

 

 

Fünf Patienten mit frühen RA (Krankheitsdauer <12 Monate), die in unserem Krankenhaus diagnostiziert wurden, wurden in die Studie aufgenommen; Vier von ihnen hatten keine Medikamente vor dem Studium erhalten. Patienten mit Krankheitsdauer> 12 Monate wurden krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) und / oder biologische Medikamente verabreicht. Zwölf Patienten wurden mit Methotrexat (MTX) behandelt, zwei mit abatacept (500 mg / 4 w) und 1 Patient mit beiden Medikamenten. Ein Patient erhielt keine DMARDs, weil bei ihr seit mehr.

 

 

 

Zwei Patienten hatten die Therapie mit MTX oder biologischen Drogen wegen schädlicher Nebenwirkungen eingestellt. Keiner der 20 Patienten wurde mit Steroidhormonen behandelt. Zusätzlich zu MTX und abatacept bekamen Patienten weiterhin alle anderen regelmäßigen Medikamente während der Studie.

 

 

 

Die klinische Ergebnisse wurde durch Veränderungen des Krankheitsaktivitäts-Score in 28 Gelenken gemessen, wobei C-reaktive Proteinspiegel (DAS28) verwendet wurden. Remission (DAS28 <2,3) und die Abnahme des DAS28 wurde als gut, mäßig oder eine Nicht-Response nach dem EU-Rat gegen Rheumatismus (EULAR) bewertet. Der DAS28 wurde nach 4 Wochen der Einnahme von H2, bei 8 Wochen nach dem Ausleitperiode und nach 12 Wochen

 

 

 

Studiendurchführung

 

Die Studie begann im August 2011, dauerte 12 Wochen und beinhaltete eine Ausleitperiode. Die Patienten tranken Wasser mit einer hohen Konzentration an Wasserstoff (4 bis 5 ppm H2; Wasser) täglich für 4 Wochen, gefolgt von einer Ausleitperiode von 4 Wochen. Sie tranken dann das neue H2-Wasser wieder für weitere 4 Wochen. Sie verbrauchten 530 ml des Wassers innerhalb von 1 h jeden Tag während der 4-wöchigen Trinkzeit. Die Patienten selbst lösten den H2 in 530 ml Wasser pro Tag kurz vor dem Trinken auf. Sie wurden gebeten, es so schnell wie möglich zu trinken, innerhalb von maximal 1 h der Flasche zu öffnen. Während der Ausleitperiode verbrauchten die Patienten kein Wasser ohne H2.

 

 

 

VorBereitung des H2 Wassers

 

Wasserstoffgas wurde in einem Acrylharzrohr in einer PET-Flasche hergestellt, um ein kohlensäurehaltiges Getränk zu ergeben, das 530 ml Wasser enthielt. Die Menge von 530 ml füllt die gesamte PET-Flasche ohne Raum für Luft, was die höchste Konzentration von H2 ermöglicht. Das Material zur Herstellung von molekularem Wasserstoff wurde durch Mischen von 75 Gew .-% Metallaluminiumkörnern und 25 Gew .-% Calciumhydroxid hergestellt; 0,5 g des Materials wurden eingeschlossen und in einem Vliesstoff heißversiegelt. Nach dem Einsetzen in ein Acrylharzrohr und der Zugabe von 0,5 ml Wasser wurde eine Kappe mit einem Rückschlagventil fest verschlossen. Dies war, um zu verhindern, dass das Trinkwasser in die Röhre eindringt, während das Gas es durchdringen kann. In ca. 5 min bei Raumtemperatur beginnt das Material eine Reaktion im nassen Gewebe. Die Reaktion ist wie folgt:

 

 

Das erzeugte H2-Gas wird in das Wasser in der PET-Flasche durch das Rückschlagventil, das an dem Acrylharzrohr befestigt ist, emittiert. Während der Verfahren kommt daher die chemische Verbindung sowie das Wasser für die Reaktion nicht mit dem Trinkwasser in Berührung. Während der Reaktion senkt das Wasserstoffgas die Oberfläche des Wassers in der stehenden Flasche, die allmählich durch den zunehmenden Druck in ihr gehärtet wird. Nachdem die Reaktion beendet ist, wird das Wasserstoffgas durch Schütteln der Flasche durch Dekantieren für etwa 30 s gelöst. Die Konzentration des Wasserstoffgases im Wasser wurde gemäß einer zuvor beschriebenen Methode [28] gemessen und durch die Vorrichtung, Modell DHD1-1 (DKK-TOA Corporation, Tokyo, Japan) verifiziert. Das H2 gesättigte (ca. 1,6 ppm) Wasser wurde unter Verwendung der AQUELA BLUE Instrumentenelektrolyse (MiZ Company und ecomo International Co., Ltd) [29] hergestellt. H2 im Atem von drei unabhängigen Freiwilligen wurde mit AS200 (Mitleben R & D Associates) gemessen.

 

 

 

Messungen von Harn-8-hydroxydeoxyguanin (8-OHdG) und Serum ACPA

 

Der definierte Marker für oxidativen Stress, Harn-8-OHdG, der 8-Hydroxyguanin in DNA reflektiert, wurde nach dem Verfahren nach dem ELISA-Verfahren [30] gemessen. Der Test wurde bei Mitsubishi Chemical Medience Inc. (Tokio, Japan) durchgeführt, wobei der Testkit New 8-OHdG Check ELISA (hergestellt vom Japan Institute für die Kontrolle von Aging Inc., Shizuoka, Japan) verwendet wurde. ACPAs in den Serumproben wurden bei SRL Inc. (Tokyo, Japan) unter Verwendung des ELISA-Kits (MESACUP-2-Test CCP, MBL Inc., Tokyo, Japan) untersucht.

 

 

 

statistische Analyse

 

Einmalige wiederholte Messungsanalyse der Varianz (ANOVA) wurde verwendet, um signifikante Unterschiede zu identifizieren. Bei wiederholten Maßnahmen ANOVA wurde die Sphärizitätsannahme immer verletzt. Um diese Verletzung zu berücksichtigen, wurden die Freiheitsgrade mit der Greenhouse-Geisser-Korrektur angepasst. Der Mehrfachvergleich von Bonferroni wurde als Post-hoc-Test verwendet. Alle Datenanalysen wurden mit SPSS Statistics 20 durchgeführt.

 

 

 

Resultate

 

Wie in Abbildung 1a gezeigt, überschritt die Konzentration von H2 im Trinkwasser 5 ppm (5,40 ± 0,12 mg / l) und blieb über 4 ppm (4,22 ± 0,15 mg / l) 1 h nach dem Öffnen der Kappe. Dementsprechend lag die Menge an Wasserstoff in der Flasche zwischen 2,1 mg und 2,7 mg. Wie in Fig. 1b gezeigt, betrug die Konzentration des im Atem ausgeatmeten H2, bevor das gesättigte H2-Wasser und das hohe H2 -Wasser , 15,7 ± 2,5 ppm bzw. 14,0 ± 4,0 ppm. Diese Konzentrationen in der Baseline liegen in der Nähe der zuvor gemeldeten Daten [31]. In 5 Minuten betrug die Peakkonzentration 102,7 ± 34,0 ppm bzw. 278,3 ± 37,5 ppm. Es sank allmählich in 60 Minuten und kehrte auf nahe Ausgangswert, 14,0 ± 1,0 ppm bzw. 15,3 ± 2,1 ppm zurück. Das Trinken von hohes H2-Wasser erhöht die Konzentration von H2 mehr als das herkömmliche H2-gesättigte Wasser in vivo.

 

 

Die Ergebnisse der DAS28 sind in Tabelle 1 gezeigt. Die Scores verringerten sich bei 18 der 20 Patienten während der ersten Trinkperiode mit einer Abnahme von mehr als 0,6 Punkten bei 12 Patienten, was auf eine signifikante Verbesserung der Symptome von RA hindeutet. Eine moderate Verbesserung (0,6 <DAS28 ≤ 1,2) wurde bei 6 Patienten und einer guten Verbesserung (DAS28> 1,2) bei 6 anderen Patienten beobachtet. Nach der Auswaschperiode blieb der DAS28 bei allen 20 Patienten besser als bei der Baseline. Bei 14 der 20 Patienten blieben die Noten unmittelbar nach der ersten Trinkzeit unter dem Niveau. Am Ende der Studie zeigten 16 Patienten eine signifikante Verbesserung im DAS28. Zwei von ihnen hatten eine moderate Antwort und vierzehn hatten eine gute Antwort. Neun Patienten erreichten Remission (DAS28 <2,3), mit Ausnahme eines Patienten, der bei der Baseline-Bewertung in Remission war. Obwohl alle 20 Patienten am Ende der Studie die Krankheitsaktivität verringert hatten, erlebten 4 Patienten keine Verbesserung der Symptome (DAS28 ≤ 0,6). Im Durchschnitt sank die Punktzahl von 3,83 auf 3,02 (p <0,01) in der ersten Trinkperiode und von 2,83 auf 2,26 (p <0,01) in der zweiten Trinkperiode (Abbildung 3). Während der Auswaschperiode blieb der DAS28 unterhalb der Grundlinie und sank von 3,02 auf 2,83.

 

 

DAS28 punktet zu Grundlinie und 4, 8 und 12 Wochen.Error Bars repräsentieren die Mittelwerte und Standardabweichung (SD) für Messungen bei 20 Patienten.

 

 

Fünf Patienten (Zahlen 16 bis 20 in Tabelle 1) wurden als frühe RA (Dauer <12 Monate) eingestuft und waren ACPA-negativ. Vier von ihnen hatten keine Medikamente für RA vor dem Studie genommen. Die Symptome der Patienten verbesserten sich in der ersten Trinkzeit um mehr als 0,6 Punkte. Am Ende der Studie waren ihre DAS28 Scores alle unter 2.3, was darauf hinweist, dass Remission erreicht wurde. Vier der Patienten berichteten keine geschwollenen oder schmerzhaften Gelenke und waren symptomfrei.

 

 

 

Sieben der 20 Patienten waren zu jedem Zeitpunkt ACPA-positiv (über 4,9 U / ml) (Tabelle 1). Die ACPA-Spiegel waren unter 100 U / ml bei 4 Patienten am Ausgangswert und gingen während der Studie nicht ab; Die Niveaus zeigten einen leichten Anstieg bei drei Patienten. Die Krankheitsaktivität verbesserte sich jedoch bei den 4 Patienten. Drei von ihnen zeigten eine gute Resonanz und einer von ihnen eine moderate Antwort. Auf der anderen Seite, bei drei Patienten mit ACPA über 300 U / ml, gab es eine mittlere Abnahme von 441 U / ml auf 235 U / ml. Die Antwort war vielfältig bei den Patienten, mit einer guten Antwort bei 2 Patienten beobachtet und keine Reaktion in einem anderen. Obwohl die direkte Wirkung von hohem H2 auf ACPA derzeit unklar ist, zeigten 5 der 7 ACPA-positiven Patienten eine gute Reaktion auf hohes H2-Wasser, wie durch die Verbesserung des DAS28 beurteilt wurde.

 

 

 

Viele Studien haben gezeigt, dass ROS einige bemerkenswerte Rollen in der Pathogenese von RA spielen, und folglich sind sie therapeutische Ziele in diesem Zustand geworden. Es wurde erwartet, dass die ROS-Scavenger-Superoxid-Dismutase (SOD) eine klinische Wirksamkeit aufweist und anfänglich Rinder-SOD in die Gelenke von Patienten mit RA injiziert wurde [32]. In Bezug auf das exogene SOD-Protein wurden jedoch die Ergebnisse aus klinischen Studien nicht reproduziert. Simulatoren von SOD, die in Tiermodellen von Arthritis erhebliche entzündungshemmende Wirkungen haben, werden noch untersucht [33, 34]. Edaravone, das für die Behandlung von akutem ischämischem Schlaganfall zugelassen ist, ist ein weiterer ROS-Scavenger [35].

 

Der molekulare Wasserstoff zeichnet sich durch seine Selektivität für das Hydroxylradikal und seine Permeabilität als Antioxidans aus [19]. Seine physikalischen Eigenschaften erlauben es, durch die Zellmembranen zu diffundieren und den Körper schnell zu verlassen. Aufgrund dieser Eigenschaften von H2 erwarteten wir eine Reduktion des ROS bei RA-Patienten mit einer besseren Wirksamkeit. In unserer Studie hatten Patienten, die das hohe H2-Wasser tranken, eine deutliche Verringerung der Krankheitsaktivität und eine signifikante Abnahme der Harn-8-OHdG.

 

 

 

Es zeigte sich, dass molekularer Wasserstoff die Entzündung durch Herunterregulierung von TNF-α [20, 37] verbessert. Es ist bekannt, dass ROS einschließlich Hydroxylradikale als zweite Botenstoffe zur Herstellung von TNF-α [38, 39] fungieren. Es besteht die Möglichkeit, dass die entzündungshemmenden Eigenschaften durch H2 durch Hemmung des TNF-α-Weges erfolgen können. Es wurde berichtet, dass wasserstoffreiche Salzlösung die Neointima-Bildung durch Unterdrückung der NF-kB- und TNF-α-Kaskade verhindert, die an den redoxempfindlichen Mechanismen im Immunsystem beteiligt ist [40]. Die Reduktion von 8-OHdG und die Krankheitsaktivität bei RA-Patienten, die hier vorgestellt wurden, könnte die Ergebnisse der Abregulation des TNF-α-Weges durch abfangende Hydroxylradikale sein, die vor der entzündlichen Kaskade auftreten.

 

 

 

Es ist anzumerken, dass der Einfluss von H2 auf die Krankheitsaktivitäten und der oxidative Stress auch während der Waschperiode aufrechterhalten wurde. Diese kontinuierlichen entzündungshemmenden Effekte von H2 werden sowohl mit dem ACPA-negativen als auch mit den ACPA-positiven Patienten beobachtet, die mit immunsuppressiven Medikamenten behandelt wurden. Der Marker für oxidativen Stress, 8-Hydroxyguanin ist sehr mutagen, weil er mit Adenin sowie Cytosin paart. Diese Eigenschaften bewirken eine partielle phänotypische Suppression während der Transkription sowie Transversionsmutationen während der DNA-Replikation [41]. Es ist wahrscheinlich, dass die Fehlerproteine, die als Ergebnis der veränderten genetischen Information erzeugt werden, daher als Fremdmoleküle identifiziert werden

 

 

 

Schlußfolgerungen

 

Wir erkannten, dass hohes H2-Wasser nützlich sein kann, um die herkömmliche RA-Therapie durch die Verringerung des oxidativen Stresses, insbesondere im frühen Stadium und der ACPA-negativen RA, zu ergänzen, um Diagnose- und Behandlungsentscheidungen zu unterstützen. Allerdings ist ein hohes H2-Wasser frei verfügbar, und seine Vorteile könnten auch spontan nachgewiesen werden, indem man die Krankheitsraten bei Menschen beobachtet, die es regelmäßig trinken.

 

 

 

Glossar:

 

RA:Rheumatoide Arthritis

 

ROS:Reaktive Sauerstoffspezies

 

ACPA:Antikörper gegen cyclisches citrulliniertes Peptid

 

DMARD:Disease-modifizierende anti-rheumatische Arzneimitte

 

lMTX:MethotrexatDAS28:Krankheits-Aktivitäts-Score in 28 Gelenken8-OhdG:8-hydroxydeoxyguaninSOD:Hyperventilieren.

 

 

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Unabhängigkeitserklärung

 

Der Autor versichert, dass er keine wirtschaftliche Interessen zu Herstellern habe

 

 

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Original : https://medicalgasresearch.biomedcentral.com/articles/10.1186/2045-9912-2-27